陈晓春教授：2021阿尔茨海默病研究大事记

乐康居 2022-03-03

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*仅供医学专业人士阅读参考

2021年，阿尔茨海默病（AD）领域取得一些令人振奋的进展，“医学界神经病学频道”特邀福建医科大学附属协和医院陈晓春教授进行分享，内容主要包括致病基因和相关机制、分类诊断、风险预测、治疗进展4个方面，一起来了解一下吧~

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AD新致病基因被发现

全基因组关联研究（GWAS）已经确定了AD的许多风险位点，但这些位点如何导致AD风险尚不清楚。Emory大学医学院的Allan Levey和Thomas Wingo教授认为：通过全蛋白组学关联研究（PWAS）对脑蛋白质丰度进行定量分析，能够为我们解释AD相关基因对发病的影响提供更透彻的思路，并对进一步的机理和治疗研究提供有希望的靶标。

研究人员对376名参与者死后的背外侧前额叶皮质样本开展液相色谱-质谱（LC-MS）联用分析，共鉴定到8400种蛋白质并完成定量分析；进—步与已有的455200多个病例和对照组的基因芯片数据和测序数据进行比对，发现11个候选基因。Thomas Wingo的团队最终选择了1个已知与AD相关的基因和8个新发现的风险基因，在150个人脑蛋白质组中进行了验证。这些风险基因，似乎以独立于AD相关的载脂蛋白E亚型APOEε4相关的方式参与AD的发病机制。

表1：AD GWAS分析确定的11个与AD相关的重要基因

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科学家揭示AD Tau蛋白4种亚型

从5项独立多中心研究的1612名个体中收集了长期数据，共确定了1143名认知功能正常或者在各个阶段患上AD的人，使用SuStaln（亚型和分期推断）的算法，将来自1143个人的tau-PET图像数据进行了分类并进行交叉验证。研究人员发现4种最具代表性的tau蛋白亚型，这4种型组在所有阿尔茨海默病患者中的占比在18%到30%之间不等，没有哪一个占主导地位。

图1：4种亚型的特征

图2：4种亚型出现的概率

此外，4种亚型有不同的临床特征及发病年龄，也意味着，不同亚型患者可能对不同治疗方法有不同反应。

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大数据研究发现AD的单细胞核染色质可及性和转录组特征分析

该研究揭示出AD晚期密切相关的顺式调控因子、转录因子、高遗风险位点，为后续AD病理研究提供了更多方向，也有希望从中发现新的治疗靶点。

图3：详细信息

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IWG诊断标准更新

2018年，美国国立衰老研究所（NIA）和AD协会（AA）提出了纯粹依赖生物标志物的AD生物学定义，但其在日常临床实践中的使用引起了争论和挑战。基于此，国际工作组（IWG）提出目前生物标志物在AD诊断中尚存在局限性，同时提出更具体的在临床环境中何时使用生物标志物诊断AD的建议。

IWG认为，AD诊断应结合生物标志物和临床表型。同时，对于没有认知损害但生物标志物阳性的患者，应基于不同的生物标志物进行风险分层（表2）。

表2：根据生物标志物结果对无症状人群的风险分层

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抗Aβ抗体获得FDA突破性疗法认定

2021年6月7日，FDA通过加速审批途径批准Aducanumab用于AD患者治疗。同年7月8日，FDA更新了Aducanumab的说明书，将药物适用者限定为AD源性轻度认知功能障碍（MCI）以及轻度AD患者。

此前，EMERGEⅢ期研究达到了其主要终点，有显著的临床效果。ENGAGEⅢ期研究中一部分患者接受了高剂量后的结果支持了EMERGE的发现。2020年8月7日，美国FDA宣布Aducanumab生物制剂许可申请（BLA）获得优先审查。

此外，Lecanemab、Donanemab、Gantenerumab等抗Aβ抗体获得FDA突破性疗法认定，已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。

其中，卫材和渤健联合开发的Lecanemab是一种人源化的抗Aβ原纤维单克隆lgG1抗体，通过小胶质细胞从脑实质清除有毒的Aβ。Ⅱ期临床研究结果显示，在12个月时，10mg/kg每两周一次治疗，患者AD综合评分（ADCOMS）显示有64%的患者达到临床显著有效（比安慰剂至少好25%）。且Core研究结束后，Lecanemab治疗后的淀粉样蛋白减少在平均约两年的停药期间保持不变（图4）。

图4：详细信息

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蛋白质结构解析促进AD新型胆碱酯酶药物的研发

研究人员描述了设计M1-毒覃碱乙酰胆碱受体激动剂HTL9936的过程，通过采取逐步转化的方法，从原子结构、基于细胞/组织的检测、临床前物种的评估、临床安全测试，最后在人类的记忆中心建立活性，来缓解认知障碍，这是一个治疗AD记忆丧失的潜在药物。

与许多其他非选择性调节剂相比，M1选择性临床候选药物HTL9936大大减少了副作用的发生概率：在对狗进行的4天重复剂量耐受性评估中，只有一次类似癫痫发作，但此时血浆中的药物暴露量明显高于认知改善所需的剂量。此外，血压与htl9936之间也存在剂量依赖关系。

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科学家揭示miR-132是AD的潜在治疗靶点

研究证实miR-132在神经系统中充当信号传感器，有助于记忆形成。AD会导致miR-132缺乏，并最终损害成年海马神经发生，而功能挽救实验发现，提高miR-132水平能够显著改善AD模拟小鼠的记忆力，为AD治疗提供了新视角。

8
科学家揭示新的AD概率模型将AD分为3种类型

该研究依据家族性AD基因、APOE基因型将AD划分为3类。

图5：AD概率模型

此外，3类AD的由于其基因型不同，发病年龄有所差异。

表3：AD类型与发病年龄

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血浆p-tau蛋白和其他指标结合可准确预测SCD和MCI向AD转变

两个独立多中心的队列研究，首先围绕瑞典的BioFINDER开展研究，随后在ADNI进行验证，建立AD预测模型（主要终点为4年内进展为AD，次要终点为2年和6年内进展为AD），进行数据驱动的模型选择，筛选的变量包括关键人口统计数据、APOE e4等位基因的数量、来自四个认知域的简易测试、磁共振成像（MRI）测量和血浆生物标志物，同时，通过在程序中逐一去除变量来检验模型的性能。

研究发现，将血浆中磷酸化的tau蛋白水平、认知测试与APOE基因型组合起来，构建简单的算法，可实现无创、准确地预测AD，准确性超过90%。

而使用脑脊液P-tau、AB42/AB40和神经丝轻链代替血浆生物标志物并不能显著提高准确性。