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没有什么能比一个成功的出海，更能缓解中国创新药企现在的焦虑了。
2月28日，金斯瑞子公司传奇生物自主研发的细胞治疗产品西达基奥仑赛（英文商品名：CARVYKTI®，英文通用名ciltacabtagene autoleucel，简称Cilta-cel）获得FDA批准，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，成为中国首个自主研发并在美国上市的细胞治疗产品。
西达基奥仑赛
西达基奥仑赛由传奇生物自主研发，是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，主要用于治疗承认复发/难治性多发性骨髓瘤，曾被FDA授予突破性疗法认定和孤儿药称号。
2020年8月，该产品进入了中国药监局首批授予的突破性疗法认定名单，目前尚未在国内上市。
西达基奥仑赛的直接竞争对手是百时美施贵宝的同靶点CAR-T产品Abecma。Abecma定价为41.95万美元，2021年3月上市以来，总共卖出了1.64亿美元。有媒体报道称，西达基奥仑赛的定价为46.5万美元，将略高于Abecma。
传奇生物的这款CAR-T商业化工作将与杨森制药合作，双方在大中华区及全球其他市场的受益分配比例分别为7：3和5：5。
从最初面世开始，这款CAR-T的经历也像一个“传奇”：100%的客观缓解率，与强生的创纪录合作，高瓴的多次重注……传奇生物也成为了为数不多在美上市股价保持坚挺的Biotech，至今保持着近60亿美元的估值。
特别是在PD-1等国产新药出海遭遇挫折的当口，迷茫和质疑困扰着中国创新药，传奇生物的获批用近乎范例的方式打了一针强心剂：中国的创新可以走出世界级的biotech。
更让这个故事增添几分“传奇”的是，孵化出传奇生物的是一家生命科学CRO起家的公司，主打的产品和服务是定制化的基因合成。
数据好到难以置信，一度引来做空机构
业内人士从来都不怀疑，西达基奥仑赛“一定”会获批，“没有问题”。
这是全球第二款基于BCMA靶点的CAR-T疗法。BMS和蓝鸟生物的CAR-T疗法Abecma于2021年3月获批，定价41.5万美元，而一年后上市的西达基奥仑赛定价更高——46.5万美元。
“后上市、药价还定那么高，它是有底气的”， 南京应诺医药科技有限责任公司董事长郑维义博士说， “它比Abecma的效果好”。
对西达基奥仑赛数据的质疑，都随着FDA的正式批准，烟消云散了。国际骨髓瘤基金会首席医疗官约瑟夫·米哈伊尔表示，该研究的有效性“的确前所未有，所以人们才为之振奋”。
2017年6月，在久负盛名的美国临床肿瘤学年会上，彼时还籍籍无名的南京传奇生物一战成名。在年会的最后一天，研究组织者、西安交通大学第二附属医院血液内科副主任赵万红医生略显紧张，他要向与会者报告一项数据极其完美的早期临床试验结果：
35名接受传奇生物CART治疗的既往治疗后复发的多发性骨髓瘤患者中，有33人（94%）在治疗后2个月获得临床缓解，客观缓解率达到了100%。
“这比以往任何一家的数据都要好”“好到难以置信”， 强生旗下子公司杨森制药的癌症研究负责人彼得·莱博维茨在2018年接受《金融时报》采访时还在感叹，彼时两家已经敲定了合作。
但在2017年，当完美的临床数据来自于一家中国小公司，质疑似乎要比惊叹更理所当然一些。毕竟直到5年后，在信达/礼来的ODAC会议上，仍有FDA代表提到在722之前，“中国80%的临床数据存在造假嫌疑”。
实际上，在ASCO现场听到传奇生物的报告时，彼得·莱博维茨也的确怀疑过，“这可能不是真的”。据《华尔街日报》报道，是当时在场的一位杨森科学家说服传奇生物首席科学官范晓虎博士向彼得·莱博维茨介绍了研究成果。
在范晓虎参观了强生工厂后，莱博维茨又带着20人考察团——比当时传奇生物项目员工数还多——到南京调查研究了两天，最终确信研究和数据的真实性。
“大厂的BD人员和投资方要看原始数据，而不只是看ppt，当时大厂看好这款产品”。传奇的数据不止赢得了强生的认可，北恒生物的首席医学官陈杰博士曾参与过项目评估，他当时任职的BMS曾考虑过和传奇合作，但因决策流程太长，最终没能拿到项目。
但风波仍未停歇。2018年9月，因一家名为“阎火研究”的做空机构指责传奇生物“临床数据涉嫌造假，商业价值存在泡沫”，传奇生物母公司金斯瑞股价盘中跌超40%，一度停牌。
做空报告中指责强生尽调只做了两天，不够充分。此时距传奇强生敲定合作并支付3.5亿美元首付款，已经过去了9个月。强生则通过界面新闻回应称，评估仔细，且已经在美国成功生产出该产品，还获准开展第一个BCMA CAR-T临床试验，治疗了第一位患者。
莱博维茨后来称，在他做过的众多交易项目中，这是“遇到的阻力最大的一次”。
为什么是传奇？
西达基奥仑赛最终还是经住了考验。在今年1月的摩根大通的医疗健康年会中，传奇生物最新公布了24个月的长期随访数据，客观缓解率为97.9%，82.5%的患者达到完全缓解，且有60.5%患者在2年后仍存活、无疾病进展。
陈博士告诉八点健闻，“西达基奥仑赛和Abecma两者靶点相同，也都是第二代CAR-T，西达基奥仑赛疗效更好，可能的差别是CAR，细胞动力学或CMC的差别。这说明传奇的这款产品基础研究扎实。”
而对于中国创新药研发来说，“基础研究扎实”是十分难得又罕见的评价。
“判断一个药是不是好药的标准就是能不能解决未满足的临床需求，要么这个病没药治，你做出了药；要么其他药效果都不如你好，你做出了革命性的改进”，郑维义告诉八点健闻，在新药研发过程中，疗效要比价格更重要。
尽管在后期临床进度中落后于Abecma未能第一个上市，但是第一个获得中美临床临床批件、临床效果又优于竞品的西达基奥仑赛显然是个“好药”。2018年，免疫疗法之父Carl H. June接受《金融时报》采访时毫不吝惜对传奇的赞扬，在中国其他各家还在跟随前人研究时，“传奇生物是个例外”。
但中国的CAR-T赛道能者众多，为什么是当时籍籍无名的传奇？
传奇生物避开了当时的热门靶点。“大家都在做CD19靶点，对小公司来说，选择靶点和适应症很重要，大热的靶点，可能你从一开始就进不去”， 一位在创新药领域深耕多年的投资人告诉八点健闻。
差异化竞争的原则不足为奇，但奇特之处在于，这个靶点的来源并不“功利”。同为研发者的郑维义对范晓虎博士的研发故事印象深刻，“它选择了自己认为好的领域，这个疾病没有很好的药，它觉得应该可以去做，所以，没有模仿和参照别人”。
而之所以会对BCMA和多发性骨髓瘤感兴趣，则是因为范晓虎作为医生和研究者的积累。在加入金斯瑞之前，范晓虎做过肾移植中心的医生，也做过免疫与基因的研究。
郑维义认为，医生对疾病和病人的认识和理解要更为深刻。
“美国的Cart产品，最开始也是由医生研发出来的，它本质上是一个定制化的技术。这个反而是医生能很快做出来，只要有病人，可以做临床”。上述投资人告诉八点健闻，“传奇生物和范博士对行业发展了解得比较透，有运气，也有对行业的理解和积累”。
运气也不可谓不重要。早期细胞疗法定位不明，监管较为宽松，对快速推进CAR-T临床有利。2017年12月，原国家食药监总局出台了指导原则，明确将细胞治疗产品作为药品管理，在此之前，作为医疗技术监管的CAR-T，若需开展临床试验，只需要获得医院内部伦理委员会的许可。
据《金融时报》报道，患者招募在美国可能需要一年甚至更长时间，中国可能几个月就可以招齐，且中国患者基数大，最终进组人数要比Abecma多一倍。
即便了解到范晓虎当年做CART是因为情有独钟，且经过了一段被人嘲笑且共挤实验室的岁月，但如同每一个“明星产品”的研发历程一样，热忱、运气、基础研究、临床价值、差异化竞争、以患者为中心、九死一生......总会是鸡汤故事里不变且枯燥的关键词。
只不过，从业者的心境变了。当有“生还者”出现，曾经酷爱冒险的人们又回味起了九死一生的获得感，重新燃起了斗志。
“不要想着复制传奇，复制出来也是失败。不管是产品还是经验，你不要去想着传奇能给我们带来什么。新药研发，一定是基于对行业和疾病的积累和理解，来选择适应症，选择一个就是市场或者是患者急需的，然后去攻克它，这就是价值所在了”，郑维义如是说。
什么是国产创新药出海成功的关键？
纽约时报对此评论道，西达基奥仑赛的获批为想要将中国药物带到美国又担心数据质量的跨国药企提供了一条可借鉴道路，即在美国人群中开展独立的验证性研究。
一位CAR-T领域的创业者告诉八点健闻，这次相当于“批的是强生的工艺和临床数据；传奇的CAR”。上述投资人同样认为，“与强生的合作对产品的推动很重要，在我看来，（西达基奥仑赛）很大程度上也是一个强生的药”。
2017年12月， 传奇生物与强生达成合作，传奇“授予强生全球许可，共同开发和商业化LCAR-B38M在多发性骨髓瘤方面的应用”，双方协定，在大中华地区，强生与南京传奇将以30/70的比例共同承担成本和分享收益；除此之外的全球其他地区，这一比例为50/50。
协议还规定，强生需在支付3.5亿美元的首付款。现在看来，3.5亿美元或许有点亏，但陈杰告诉八点健闻，“对于2017年的传奇，是可接受的。关键是top 10大厂的背书和全球化是最重要的价值”。
就如同本土药企更懂中国，跨国药企也更懂美国。
郑维义对八点健闻分析，即便在产品不错的情况下，中外药企在应对FDA审评时也有差距。
在西达基奥仑赛获批过程中，强生起到了关键的作用。强生主导的美国1b/2期临床试验中，设立了9个组，对可能出现的情况进行了详尽的研究。
“大型药企有足够好且有经验的团队来设计临床试验，来做控制。强生在设计临床的时候，给这款相当于是五线用药的疗法，留下了往前走的空间，方案设计非常完善，做足了各种情况下的检验”。
陈杰也认为，强生按照国际多中心和ICH的标准做的CARTITUDE-2研究（注册临床试验），事先也与FDA 有充分沟通，数据好，可溯源，临床研究操作经得起稽查，所以，最终结果不会意外。
与之形成鲜明对比，信达生物的PD-1没有获批却在行业的预料之中。
尽管FDA援引2016年的数据指责中国80%的临床数据造假，已经有失偏颇，带有对中国巨大的偏见，但是，客观来看，信达没有按照FDA的要求，针对美国最先进的疗法进行头对头比较，而是按照中国的标准与化疗药作比较，就向FDA提交申请，实在很难获批。
“到美国申请上市，就不能按照中国的标准来了。而且要充分沟通，不能因为FDA官员在非正式的交流中，说欢迎中国药企去美国上市，可以用中国数据报批，就以为真的可以这么做，”有创新药行业人士这样向八点健闻表示。
信达和礼来在ODAC会议上强调“颠覆性定价策略”，结果证明“监管部门关键看疗效。而且价格高也是美国创新药的一个特点。这跟中国是不一样的。”
FDA给出的回应，也确实强调在监管决策中，不会考虑价格或竞争，“成本和药品定价不应作为ODAC会议的讨论主题”。
传奇不可复制，不过传奇生物的成功还是对行业有很强的借鉴意义。
“就是一定要有扎实的基础研究、要找到未被满足的临床需求，还有就是在中间所有环节中，都要严格按照监管部门的要求来操作。”郑维义向八点健闻表示，这要求管理者有很强的综合能力，“需要自己把控全局，不能完全交给CRO了事。”
事实上，传奇生物的成功在中国并不典型。客观事实是，在过去相当长时间里，虽然大量资金涌入创新药领域，但是一个全球首创的项目，如果还是针对罕见病，因为没有可类比的可观的市场前景，融资是非常困难的。
近年来，在国谈、集采压价的情况下，创新药前景越来越不被看好。
而在美国，不仅罕见病、完全没有药可用的病种，受到政策鼓励更容易批准，而且还有更好的定价空间。西达基奥仑赛46.5万美元的定价，在中国是不可想象的，强生甚至预计其销售峰值可达到50亿美元。
西达基奥仑早前也已经提交申请在中国上市，业内认为其在中国的定价或略高于已经上市的两款CAR-T产品。传奇开创的先河能改变投资者的观念吗？越来越多价格昂贵的新药好药上市，多元的支付方式建立还远吗？
来源：药渡，健识局，八点健闻
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来自： magicalgu > 《MAH CXO CAR-T》
