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本文来源:中国临床研究;作者:叶芮伶,万东,重庆医科大学附属第一医院；汪江红,重庆市璧山区人民医院;唐薇,达州市中心医院;本文标题:创伤性脑损伤中的肠脑轴机制研究进展;本文发表在[J].中国临床研究,2021,34(08):1125-1127+1132.本文转载自医脉通网站,神外前沿转载已获授权 创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）在全球的发生率约为每年349/10万，我国为13.23/10万，具有发生率高、致残率高和死亡率高的特点。其医疗费用昂贵，仅轻症TBI患者的医疗花费即为非TBI患者的2～3倍，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担，其主要原因为发病机制尚不明确。 TBI常合并胃肠道损伤。轻度胃肠道损伤患者主要表现为恶心、呕吐、腹泻和消化道出血。重度胃肠道损伤则导致营养不足、全身炎症反应综合征、多器官功能障碍等，加重继发性脑损伤，增加TBI患者死亡率。TBI患者早期肠内营养相对于晚期肠内营养和肠外营养，神经功能预后更好，多器官功能障碍和感染率也有下降。 益生菌和益生元可减少TBI大脑炎症反应。上述研究逐渐表明胃肠道是改善TBI神经功能障碍和预后的新窗口。但目前TBI中的肠脑轴机制尚不明确，故笔者对该领域最新进展进行综述，以期为TBI的治疗找到更多的临床思路。 1.脑－肠轴概述 在胚胎发育的过程中，颅脑与肠都发源于早期胚胎的神经嵴。随着胚胎发育，一部分进入中枢神经系统，另一部分变成肠神经系统。肠神经系统包含数亿个神经细胞，被称为人体的“第二大脑”。 1910年，George Porter Phillips等发现服用活的有益的细菌（益生菌）能帮助治疗忧郁症，揭开了脑－肠轴学说的序幕。研究表明，肠道不仅参与消化、代谢和免疫等生理活动，还通过神经系统、肠神经系统、内分泌系统、免疫系统以及肠道微生物实现脑－肠双向交流。TBI后存在胃肠结构和功能损害，针对胃肠道的治疗能改善TBI神经预后，提示肠－脑轴异常可能是TBI的发病机制之一。 2.肠源性炎症反应 胃肠道损伤通常在TBI后数小时发生，可以持续至1个月。TBI后的胃肠道功能障碍在病理生理上主要表现为肠道扩张充血水肿、绒毛腺体减少、肠屏障破环、肠道通透性升高。损伤的肠道释放炎症因子如白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、核因子κB（NF-κB）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等。 炎症因子从损伤的肠屏障通过血液和淋巴循环进入到血脑屏障，导致血脑屏障毛细血管内皮细胞间隙扩张，血脑屏障受损。炎症因子通过受损的血脑屏障进入大脑后，激活小胶质细胞和星形胶质细胞。小胶质细胞和星形胶质细胞主要作用是激活免疫反应、吞噬坏死组织、介导大脑炎症，促进伤口修复。 小胶质细胞分为M1和M2型。M1型发挥促炎反应，M2型发挥抗炎反应。在TBI发生后的短期时间内，M2型小胶质细胞起主导地位。TBI后，神经保护修复过程M2会随着时间的推移而减少，而促炎过程M1则会增加并持续存在。最终，大脑呈过度炎症状态。小胶质细胞和星形胶质细胞吞噬坏死组织后逐渐增生成瘢痕，导致脑组织发展为不可逆的损伤。 肠道菌群是肠道的重要屏障之一，在TBI的发生发展过程中也备受关注。在正常情况下，肠道微生物在肠道内产生低水平的炎症反应，同时刺激免疫调节性T细胞产生IL-10，发挥抗炎作用，该抗炎效果既能保护宿主免受侵犯又能保证肠道微生物存活。TBI后，肠道菌群失调。 研究表明，轻度TBI大鼠肠道内厚壁菌门减少，变形菌门增加。柠檬酸杆菌（Citrobacter，Cr）引起的肠道感染会增加大脑小胶质细胞介导的炎症反应，并增大脑外伤的病灶，表明肠道微生物失衡能加重TBI神经损伤。肠道菌群失调后，肠道炎症反应加剧，T细胞增多并通过派尔集合淋巴结（Peyer's patch）迁移到大脑，诱导大脑的免疫反应。 实验表明，TBI小鼠喂养嗜酸杆菌后，可以促进肠道的绒毛和隐窝恢复，增加紧密连接蛋白Occludin表达，降低肠屏障通透性。同时发现能降低血清中的炎症因子脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和TNF-α的表达，减少大脑损伤神经元的数量，改善感觉运动功能。 急性重型TBI患者通过使用添加谷氨酰胺的肠内营养制剂后，其肠粘膜屏障损伤指标血清二胺氧化酶（DAO）下降，患者GCS评分和血清炎症指标均有好转。TBI老鼠经过嗜酸乳杆菌治疗后，大脑皮层的小胶质细胞、星形胶质细胞、TNF-α，IL1-αβ和血清中的内毒素、TNF-α、D-乳酸减少，提示恢复肠道微生物稳态是改善TBI后大脑炎症反应的一个重要途径。 3.肠源性高血糖 高血糖在TBI危重患者中为常见的并发症，TBI后持续性高血糖可加重神经损伤，提高死亡率，这和TBI后胰岛素受体减少、胰岛素抵抗密切相关。一方面，胰岛素可以通过血脑屏障，与位于海马等大脑区域的神经细胞的一系列受体相结合，这些区域与突触可塑性和认知功能尤其有关。另一方面，大脑的主要能量供应是葡萄糖，TBI后大脑的葡萄糖供应通路受损，磷酸戊糖途径和无氧代谢在脑组织中增加，导致ATP供应不足，大脑乳酸堆积，大脑炎症增加。所以，严格的控制血糖可以减少TBI患者死亡率，改善预后。 TBI后高血糖的原因除了应激反应，肠道功能障碍也同样发挥着巨大作用。TBI后肠道功能障碍使血糖升高的主要原因是肠屏障损坏以及肠道炎症。当TBI后肠道发生炎症反应时，炎症因子通过降低脂肪细胞特异性基因水平，导致胰岛素抵抗和高血糖。同时，肠道微生物失衡也使系统性炎症加剧，从而加重高血糖。另外，肠源性的高血糖会反作用于肠道，形成恶性循环。 研究表明，高血糖症通过减少多配体蛋白聚糖-1（syndecan-1，SDC1）和增加乙酰肝素酶（heparanase，HPSE），损伤肠道的紧密连接蛋白（occludin、ZO-1）。葡萄糖与肠壁紧密连接的Na-葡萄糖共转运体结合增加了细胞旁通透性，导致肠屏障通透性升高。研究表明，将瘦小鼠的结肠微生物移植到胖小鼠结肠中，胖小鼠的肥胖和高血糖较前改善。谷氨酰胺是肠道屏障营养的主要来源之一。 最近一项Meta分析表明谷氨酰胺可以降低重型TBI患者高血糖水平，表明肠屏障的修复对血糖控制有一定影响，同时患者的GCS评分也有改善，提示可以通过修复肠道屏障，控制血糖，改善TBI的神经功能。 4.肠迷走神经 肠道神经的外来神经系统的主要组成之一是迷走神经。90%的迷走神经从肠道延伸至大脑，在脑干的孤束核聚集，然后与迷走神经背侧复合体、下丘脑、丘脑、海马体、杏仁核、内侧前额叶等部位相联系。它们之间相互连接，形成迷走神经胆碱能通道。脑胆碱能通路与学习、记忆、注意力、意识、睡眠、运动控制、内脏功能密切相关。人体消化道内存在大量多巴胺神经元。 脑外伤后，多巴胺神经元被激活释放多巴胺，从而导致交感神经兴奋，迷走神经抑制，严重影响大脑意识、运动等功能。肠道迷走神经不仅能直接通过神经和大脑相互联系，还可以间接通过维持肠道屏障和平衡炎症反应，来发挥TBI后神经保护作用。研究表明，颈部迷走神经切除可加重炎症反应。相反，通过刺激迷走神经可以降低血清内毒素、TNF、IL-1β、IL-6和IL-18，减少肠道渗透性，起到抗炎作用。 另外有研究表明，使用α1受体阻滞剂拉贝洛尔抑制交感神经活动后，可以增加肠道ZO-1表达，降低肠道TNF-α水平。在TBI小鼠肠道营养中添加益生菌或谷氨酰胺可以减少肠道DA释放，同时也恢复受损的肠道通透性。但是肠道迷走神经作用于TBI中枢的病理生理机制仍需进一步深入探究。 5.肠道产物 肠道可产生5-羟色胺（5-HT）、胃促生长素、神经肽Y、胰高血糖素样肽1、肽能生长因子bpc157等物质。人体90%的5-HT由肠道的肠嗜铬细胞产生。5-HT受体在学习和记忆的大脑关键区域如皮质和海马体中大量表达，对大脑认知、学习和记忆中起着至关重要的作用。研究表明，5-HT激动剂如8-羟基-2-（二丙基氨基）、四氢化萘、丁螺环酮等能降低TBI大鼠海马神经元的损失，减少损伤皮质的体积。 胃促生长素由胃肠道分泌，被称为“脑肠肽”，对TBI有神经保护作用。实验表明，胃促生长素可以降低肠道通透性和血清TNF-α和全身炎症反应。提示胃促生长素可能通过恢复肠道屏障保护大脑神经。内源性神经肽Y在大脑中起抗应激的作用。 TBI后，肠神经肽YDNA甲基化导致肠神经合成神经肽Y下降。TBI小鼠使用DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂胞嘧啶核苷（5-azacytidine）可抑制肠道神经肽YDNA甲基化，恢复肠道神经肽Y水平，从而提高脑神经肽Y水平，发挥对大脑的抗应激作用。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）由肠道L细胞分泌，它穿过血脑屏障，与存在于中枢神经系统的GLP-1受体结合，通过多重激酶信号的级联发挥神经保护作用，减少认知损害。肠道微生物与肠道GLP-1的调节有关。 动物实验表明，丁酸梭菌（Clostridium butyricum，Cb）通过促进TBI后肠道GLP-1的产生，可改善脑水肿，保护脑神经，修复血脑屏障，减少全身炎症介质。胃肠道产生的肽能生长因子bpc157，不仅可以保护胃肠道粘膜，还可以调节大脑黑质纹状体区域5-羟色胺能和多巴胺能系统，对中枢神经递质失衡起治疗作用。实验表明，bpc157可以减轻TBI程度，防止脑外伤进一步进展，改善不良结局，发挥神经保护作用。总之，肠道产物在TBI后的神经功能恢复中发挥重要作用。 综上所述，脑－肠轴通过肠源性炎症反应、肠源性高血糖、肠迷走神经、肠道产物等途径，参与了TBI的病理生理作用机制。从肠脑轴角度深入探讨TBI发病机制和探寻TBI的治疗方法可能是TBI的研究方向。
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