重点好文！！尿蛋白正常就不是糖尿病肾病了吗？

近日管理的一个病人，入院采集病史时，20 余年的糖尿病，近期发现血肌酐升高，尿检不详，我的第一反应这有可能是个糖尿病肾病患者，等化验结果回报，尿常规提示尿蛋白阴性，24 小时尿蛋白定量 52 mg，我开始反思自己的先入为主，正在我困惑时，主任飘过一句 「 难道尿蛋白阴性就不是糖尿病性肾病了吗？」，于是我又陷入了沉思 ……

糖尿病肾病

糖尿病肾病早期表现为肾小球内高压力、高灌注和高滤过，随后出现微量白蛋白尿、显性蛋白尿、肾小球滤过率降低，最终可发展为终末期肾病。

近年来，糖尿病患者蛋白尿的发生率有所下降，但肾小球滤过率减低的发生率上升，提示非蛋白尿型糖尿病肾病的发病率升高，引起多种血管并发症和肾功能减退。

非蛋白尿型糖尿病肾病

非蛋白尿型糖尿病肾病（NP-DN）是指无显性蛋白尿 (尿蛋白定量 <500 mg/d)，但已出现肾功能下降 [eGFR<60 ml/（min·1.73m²）] 和血管并发症的 DN 患者。年龄增长，反复心血管损伤（如高血压、心血管疾病和血脂异常）对肾脏的损害以及过度抑制的肾素-血管紧张素系统（RAS）都可能与 NP-DN 的发生相关。

既往人们认为蛋白尿是糖尿病肾病的标志，常先于 GFR 下降出现。然而，一些研究表明，>50% 的 DN 患者没有明显蛋白尿（尿蛋白 <500 mg/24 h）[1]。

在美国第 3 次国家健康和营养调查 （NHANESⅢ）研究中，2 型糖尿病合并慢性肾功能不全 [eGFR<60 ml（min·1.73m²）] 的患者中，36% 没有白蛋白尿；在排除使用 RAS 抑制剂治疗的患者后，33% 的患者既没有糖尿病视网膜病变，也没有白蛋白尿 [2]，国内研究发现，72% 的 2 型 DN 患者为正常白蛋白尿，且更常见于高龄、女性及血糖控制良好的人群 [3]，因此，蛋白尿作为 DN 早期标志物具有一定局限性。

鉴于现有的对 NP-DN 的认识，许多研究者鼓励对 DN 患者行常规肾脏活检。但是，诸如感染，出血和血管损伤等并发症限制了其在临床上的广泛使用。此外，肾脏活检并不能完全反映 NP-DN 和 DN 患者病程中的血管病变。

最近研究表明，超声可以了解患者的血液动力学和形态学变化，通过测量肾脏血管阻力的肾脏抵抗指数（renal Resistive Index，RRI），评估各个阶段的 DN 患者的肾功能，可以发现和监测 DN 和 NP-DN[4]。

其次，近年来有关尿液外泌体的 PDSTFs 研究发现，Wilm-1 肿瘤蛋白 （WT-1）是足细胞损伤的一种新的生物标志物，与肾小管间质纤维化和肾功能下降相关 [5]，为 NP-DN 的早期诊断提供了可能。

糖尿病患者内皮功能障碍会增加内皮素 1（ET-1）的产生，导致血管肥大、动脉粥样硬化和肾小球硬化，引起肾小球滤过率降低，因此 ET-1 水平变化可以帮助 NP-DN 早期诊断 [6]。此外，目前血液和尿液中 TNF-α、TGF-β 和其他白介素的水平变化检测的研究可能会为 NP-DN 提供更多的诊断标志物。

治疗上，首先要合理应用 RAS 抑制剂，研究发现，对 DN 患者早期 （eGFR>60 mL/min·1.73m² 且 ACR<30 mg/g）应用血管紧张素转换酶抑制剂药物，可延缓蛋白尿的进展，控制血压，发挥更好的肾脏保护作用 [7]。

但是，过度抑制的 RAS 也可能导致 GFR 下降，尤其对于 NP-DN 的老年易感人群，应密切监测肾功能的变化。其次钠葡萄糖转运体 2（SGLT2）抑制剂，可作用于肾小球血流动力学，通过纠正肾小球超滤发挥肾脏保护作用，同时它还被证明可改善内皮细胞及血管平滑肌功能障碍，改善 DN 动脉硬化，减轻血管阻力 [8]，以上均可有效改善 NP-DN。除此之外，肝素及其衍生物及己酮可可碱可以通过改善肾血管及肾小球结构和功能，发挥肾脏保护作用。

总之 NP-DN 作为 DN 的另一种表现形式，与合并大量蛋白尿的经典型 DN 相比，其慢性肾脏病进展速度较慢，预后相对较好，但 NP-DN 常合并心血管事件的风险，早期识别并诊断，有助于改善肾脏预后。

[1] Macisaac RJ，Thomas MC，Jerums G. Nonalbuminuric renal impairment in type 2 diabetic patients and in the general population (national evaluation of the frequency of renal impairment co-existing with NIDDM (NEFRON) 11)[J]. Diabetes care，2009，32(8):1497-1502.

[2] KRAMER HJ，NGUYEN QD，CURHAN G，et al. Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus.[J]. JAMA: the Journal of the American Medical Association，2003(24).

[3] 瑞琴，张毅，李全民等．正常白蛋白尿的 2 型糖尿病肾病患者临床特点调查．中华糖尿病杂志，2017，9(8)：494．498．

[4] Spatola L，AndmUi S．Doppler ultIasound in kidney diseases：a key parameter in clinical long—term follow—up．J Ultmsound，2016，19(4)：243．250．

[5] Kalani A，Mohan A，Godbole MM，et al．Wilm’s tumor-1 protein levels in urinary exosomes from diabetic patients with or without proteinuria. PLoS 0ne，2013，8(3)：e60177．

[6] Zeravica R，Nincic B，Cabarkapa V，et al．Plasma endothelin-1 levels and albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus．Med Pregl，2016，69(5-6)：140-145．

[7] Perico N，Ruggenenti P，Remuzzi G. ACE and SGLT2 inhibitors: the future for non-diabetic and diabetic proteinuric renal disease[J]. Current opinion in pharmacology,2017,33:34-40.

[8] Aroor AR，Das NA，Carpenter AJ，et al．Glycemic control by the SGLT2 inhibitor empagliflozin decreases aortic stiffness，renal resistivity index and kidney injury．Cardiovasc Diabetol，2018，17 (1):108．

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