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目录 1 CAR-T技术原理 1.1 过继性细胞治疗 1.2 CAR-T的治疗过程 1.3 CAR-T的结构 1.4 CAR-T的抗体结构 1.5 CAR-T的基因修饰方法 1.6 CAR-T的技术优势 1.7 CAR-T的技术风险与解决方案 2 CAR-T技术的应用 2.1 血液肿瘤 2.2 实体肿瘤 3 CAR-T的政策环境分析 3.1 政策分析 3.2 市场容量 3.3 竞争格局 3.4 海外经典案例企业及产品分析 3.5 国内经典案例企业及产品分析 4 退出参考 5 投资分布
一
CAR-T技术原理 1. 过继性细胞治疗 过继性细胞治疗是细胞免疫治疗一个主要的研究方向。过继免疫细胞输注（adoptive cell transfer, ACT）属于肿瘤的被动免疫疗法，指的是分离肿瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞( tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)或者外周血淋巴细胞，在体外加以分选、扩增、活化，并回输至患者体内。 在恶性黑色素瘤和肾细胞癌，TIL是常用的ACT治疗。TIL是浸润于肿瘤中的淋巴细胞，分离后在IL-2等因子作用下进行体外扩增，最后再回输到患者体内。然而，多数情况下无法应用TIL：有些患者缺乏肿瘤标本或肿瘤和转移灶中TIL很少；获得新鲜的肿瘤组织并分离和扩增TIL 具有难度；回输的TIL 细胞功能受损，在体内往往不能有效识别肿瘤细胞; 肿瘤中强大的免疫抑制微环境降低回输细胞的杀伤能力。这些问题限制了TIL的广泛应用，仅对如恶性黑色素瘤和肾细胞癌的少数肿瘤有一定疗效，对大多数肿瘤疗效欠佳。 在这种情况下，ACT需要使用外周血淋巴细胞。目前使用外周血淋巴细胞的ACT包括淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells，LAK）、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）、树突细胞-细胞因子诱导杀伤细胞（dendritic cells-cytokine induced killer，DC-CIK）、抗CD3抗体诱导的活化杀伤细胞（anti-CD3 antibody-induced activated killer cells, CD3-AK cells）等。然而CIK等是非特异性活化的淋巴细胞，缺乏肿瘤特异性反应能力。在这种情况下，科学家开始通过基因修饰，将识别肿瘤抗原的T细胞受体（T cell receptor, TCR）或CAR基因导入淋巴细胞使之成为TCR基因修饰T淋巴细胞（TCR-T）或CAR-T细胞，使之具备肿瘤抗原靶向识别能力。
2. CAR-T的治疗过程
简单来说，CAR-T治疗过程为包括从病人外周血中分离淋巴细胞T细胞，通过基因载体将肿瘤抗原特异性CAR基因转导入T细胞，生成CAR-T细胞，经体外扩增达到一定数量后静脉回输给患者。由于被转录的CAR基因编辑的功能，回输的CAR-T可以特异性结合癌症细胞，从而达到靶向治疗的作用。 3. CAR-T的结构 3.1 CARs结构总览
CARs是靶向目标表面分子的重组受体，其结构主要包括胞外抗原结合域、跨膜区和胞内信号区三部分，对每个区域的不同设计影响CAR-T细胞功能的发挥。 3.2 胞外抗原结合域 胞外区源于单链抗体ScFv，由轻链和重链共同组成，负责抗原的识别。这种识别本质上是抗体与抗原的特异性结合，不需要依赖于MHC的递呈，有效避免了肿瘤细胞MHC表达下调这一免疫逃逸机制。CAR不仅能够识别肽类抗原，还能识别糖类和糖脂类抗原，更加广谱地杀伤肿瘤细胞。 目前已设计出的ScFv可识别抗原包括CD19、CD20、EGFR、Her2/neu、GD2、PSMA及RORI等。 3.3 跨膜区 跨膜区连接胞内区和胞外区，一般由二聚体膜蛋白组成，将CARs结构锚定于T 细胞膜上。 跨膜区的不同设计影响导入的CAR基因的表达能力。有文献证实包含CD28的TM区的CAR表达能力最强，其次是包含OX40的CAR，而包含CD3ζ的CAR表达能力最差。目前设计用于CAR的TM区主要包括H2-Kb、CD4、CD7、CD8、CD28等。 3.4 胞内信号域 胞内信号域采用免疫受体酪氨酸活化基序( immune-receptor tyrosine-based activation motifs，ITAM) ，通常是 TCRζ（CD-3ζ）或FcRγ，当胞外区ScFv与其识别的抗原结合时，就会向胞内传导 TCＲ 样信号。根据胞内区结构不同，可将CAR-T分为四代。 3.5 CARs结构变迁 根据胞内区结构不同，CARs结构经历了从第一代到第四代的变迁。
第一代CAR只有一个胞内信号组份，主要是CD-3ζ或FcRγ。当第一代CAR受到特异性抗原识别并激发后，可为T细胞提供活化信号，并通过胞内结构域传导该信号，引起细胞的活化，表现为CAR依赖的细胞活化及细胞杀伤作用，分泌穿孔蛋白、颗粒酶及细胞因子，协同作用杀死肿瘤细胞。早期的实验证明了CAR-T的可行性，是首次不依赖人类白细胞抗原进行T细胞激活的尝试。然而，第一代CAR只能引起短暂地激活T细胞和分泌较低水平的细胞因子，不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。 为了解决这个问题，从第二代CAR开始引入了共刺激分子信号序列（costimulatory molecule，CM），如CD28、CD137（4-1BB）。与第一代CAR相比，第二代CAR含有一个活化结构域和一个共刺激区域，在保持抗原特异性一致的情况下，增强了T细胞增殖和细胞因子分泌的功能。 第三代CAR在前一版本上升级，胞内部分则由活化结构域和多重共刺激区域组成，具有三个胞内信号域，其中包括两个串联的共刺激域CD28、4-1BB或OX40和一个CD-3ζ。这些结构域的增加不仅能够加强CAR-T细胞特异性识别肿瘤抗原及结合等能力，更能够显著扩大由胞外区传递的细胞信号，引起下级细胞杀伤作用的级联放大，抗肿瘤能力更强。 第四代CAR是最近出现的新型CAR，又称TRUCKs ( fourth-generation CAR T-cells redirected for universal cytokine killing)。它的结构与前三代不同，引入促炎症细胞因子(如IL-12) 和共刺激配体( 4-1BBL 和CD40L) ，可以在具有免疫抑制性的肿瘤微环境中通过释放促炎性因子，招募并活化更多的免疫细胞而引起更为广泛的抗肿瘤免疫效应。同时，第四代CAR的出现可使患者免受回输前预处理治疗（如全身照射或大剂量化疗）的不良反应，减少回输细胞总量，拓宽了CAR-T 细胞的临床应用范围。 4. CAR-T的抗体结构 4.1 传统抗体
传统抗体是分子量为150 k Da的四聚体多肽，由两对相同的重链（50 k Da）和轻链（25k Da）多肽组成，二者由链间的二硫键链接，形成Y型或T型结构。其中，轻链由N端的可变区（VL）和C端的一个保守的区域(CL)构成；重链由N端的可变区（VH）和三至四个恒定的区域（CH1,CH2,CH3,可能CH4）组成。 可变区的多样性决定了抗体的多样性与特异性，使得抗体具有结合特定抗原的能力。比较不同特异性抗体的VL和VH的氨基酸顺序显示，变异仅集中在其中少数区域的氨基酸上(15％～20％)，称为超变区。超变区是抗体的抗原结合位，与抗原决定簇的结构互补，故又称为互补决定区(complementarity－determining regions，CDRs)。 胞外抗原结合域源于抗体的抗原结合基序，可以连接受体上的VH和VL区域，形成单链可变区scFvs，从而特异性识别肿瘤抗原。 4.2 纳米抗体
骆驼和鲨鱼类动物体内存在着天然缺失轻链的重链抗体，由体由两条同源的重链肽段组成，相对分子质量为90 kDa。如果克隆其可变区VHH，将得到只由一个重链可变区组成的单域抗体，是目前可以得到的具有完整功能的稳定的可结合抗原的最小单位，又称纳米抗体，相对分子质量仅为15 kDa，仅为常规抗体的1/10左右。 纳米抗体的VHH和人抗体重链可变区VH结构非常相似，其基因同源性达90%。纳米抗体VHH表面大概只有10个氨基酸和人VH不同，其中在FR2位置有四个特异的氨基酸：普通抗体的FR2中V37、G44、L45和W47这4个氨基酸残基是在进化中相当保守的疏水性残基；而在VHH中，它们突变为亲水性的氨基酸残基F37、E44、R45、G47，增加了VHH的溶解性。 VHH的CDR1区和骨架区FR2存在半胱氨酸残基(Cys)，可以和CDR3区中的Cys残基形成二硫桥，增加了可变区的稳定性和结构变化。VHH的FR2区中特殊的亲水性氨基酸残基的改变和CDR3区二硫键的存在，也使得其稳定性和亲水性也远远优于传统的抗体。
相比于传统CAR-T，搭载纳米抗体的CAR-T在性能上有更多优势。
5. CAR-T的基因修饰方法 稳定转染是效应T细胞稳定表达CAR的前提。目前用于CAR-T的基因转导的方法主要有逆转录病毒转导、慢病毒转导和mRNA转染。 逆转录病毒科包含七个成员，其中γ-逆转录病毒已成为治疗恶性肿瘤的临床基因转移常用载体。然而近年来，由于逆转录病毒转导有引起插入致瘤的风险、不能感染非分裂细胞、病毒滴度低等问题，在临床试验中已经逐渐被慢病毒转导所取代。 慢病毒载体含有顺式作用元件中央多聚嘌呤区，因而慢病毒不受细胞分裂的控制，能够在更广泛的细胞类型里进行有效的转导，包括静止细胞的转导。并且，慢病毒载体的整合位点更安全，转基因负荷量更大，基因毒性更小。在靶向CD19的CAR-T临床试验中，慢病毒传染的CAR-T显示出更显著的抗肿瘤效力。 当需要获得短暂存在的CAR-T细胞时，则需要用到mRNA转染。mRNA转染是一种快速高效的转染方式，T细胞在一周内瞬时表达，不能稳定持久存在，往往需要输注大量的T细胞才能够保证疗效。 6. CAR-T技术的优势 总的来说，从原理、结构和制作工艺上，目前的CAR-T都比TIL和TCR更有优势。 一、CAR-T细胞不受MHC限制，是抗原与抗体的特异性识别，能够更加有效地杀伤具备抗原特异性的肿瘤细胞。而TIL和TCR均只能识别MHC提呈的抗原，可能因肿瘤细胞下调或突变其MHC分子而逃避免疫监视，临床上有一定局限性。 二、CAR-T细胞疗法使用剂量比TIL和TCR-T下降了2--3个数量级。由于CAR-T细胞治疗靶点明确，具有高度识别肿瘤表面抗原的特异性，同时克服了 MHC限制性，因而在同样的治疗效果下，CAR-T疗法的单次注输细胞数量（1000万-1亿）远远少于TCR-T（10亿-100亿）和TIL（100亿-1500亿）。 三、CAR-T细胞疗法所需时间更短。由于同等治疗效果下CAR-T所需细胞数量更少，因而CAR-T培养T细胞所需时间最短。体外培育周期缩短至2周，大幅节约了时间成本。 四、CAR不仅能够识别肽类抗原，还能识别糖类和糖脂类抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围。出来不受MHC限制，CAR-T疗法也不受肿瘤细胞的蛋白质抗原限制，CAR-T可以利用肿瘤细胞的糖脂类非蛋白质抗原，更能够多维度识别抗原。 五、CAR-T具有一定的广谱可复制性。由于某些位点会在多种肿瘤细胞中表达，如EGFR，针对这种抗原的CAR基因一旦构建完成，便可以被广泛利用。 六、CAR-T细胞具有免疫记忆功能，能够长期在体内存活。这对预防肿瘤复发具有重要临床意义。 7. CAR-T技术的风险与解决方案 7.1 脱靶效应（off-target toxicity ） 脱靶效应（off-target toxicity）是所有过继性细胞免疫治疗的共性问题，它的概念要和正常组织毒性（on-target toxicity）区别开。 正常组织毒性指基因修饰T细胞对同样表达其靶点的正常组织的毒性。脱靶效应是指基因修饰T细胞对不表达这些靶分子的正常组织或器官的毒性。 如何鉴定出肿瘤细胞上合适的免疫原性的靶点，从而使得CAR-T细胞只攻击肿瘤细胞而不损伤正常组织，是CAR-T发展的关键。或者通过设计多个抗原复合的CAR结构，识别抗原组合，能够提高杀伤的特异性，如Wilkie实验室使用同时靶向抗原ErbB2和MUC1的CAR-T治疗乳腺癌。 7.2 细胞因子风暴( cytokine release syndrome，CRS) 当CAR-T细胞被回输至体内，细胞治疗过程中会释放的大量细胞因子，包括 IL-6、TNFα 和 IFNγ，这些炎性介质促发急性炎症反应诱导上皮及组织损伤，导致微血管渗漏等机体多种免疫炎症反应，称之为细胞因子风暴( cytokine release syndrome，CRS)。CRS发生于超过半数的CAR-T受试者，是最常见的不良反应之一。 CRS可发生于细胞输注后2-3周，常见症状为发热、寒战、疲劳、低血压、恶心、头痛、心动过速、呼吸困难，以及心、肝、肾功能异常等。 CRS的发生于CAR的结构、肿瘤负荷及类型以及患者基因多态性相关，可通过设计安全的CARs并严格限制每次输注的细胞数量来降低发生风险。或者可导入一个安全开关控制基因，如可诱导的Caspase 9，当此基因被某种可溶性的因子诱导表达时，可引起 CAR-T细胞凋亡，有助于降低细胞的毒性反应。并且，当CRS发生后，也可利用托珠单抗等药物进行治疗、控制。 7.3 神经毒性 另一常见且的不良反应为神经毒性。在成功利用托珠单抗治疗CRS之后，神经毒性已成为CAR-T治疗过程中的主要生命威胁事件，其发生机制仍有待探索。 多项临床试验曾报道包括脑梗死、谵妄、意识不清、抽搐、神经麻痹、视野缺损、共济失调、言语障碍在内的多种神经系统异常症状。 美国Juno Therapeutics公司正是因其临床试验中出现5例不可预期的脑水肿死亡，而不得不宣布关停“火箭计划”项目的临床试验。Juno分析推测神经毒性可能由预处理化疗药物氟达拉滨或CAR-T产品结构中的CD28共刺激结构域引起。 7.4 其他毒副作用 CAR-T尚有某些其他的毒副作用，如出凝血功能障碍、B细胞发育不良等。 其中凝血功能障碍主要表现为散在瘀斑瘀点、血栓形成及实验室指标异常，如血小板减少、D-二聚体升高、纤维蛋白原降低、纤维蛋白降解产物升高、活化部分凝血活酶时间延长等。 B细胞发育不良则主要是因为针对肿瘤细胞的靶点如CD19同样表达于正常B细胞表面，从而CAR-T细胞在清除肿瘤细胞的同时也会杀灭正常B细胞。且CAR-T细胞可在体内长期存续和发挥作用，因此患者体内可长期缺乏正常B细胞，造成丙种球蛋白低下，易形成感染。因此患者需要适当补充丙种球蛋白提高免疫力作为预防措施。 当CAR-T应用于实体瘤治疗时，还可能造成CAR-T细胞归巢和免疫抑制肿瘤微环境等问题。
二
CAR-T技术的应用 CAR-T细胞治疗综合运用了识别和靶向疾病的抗体技术，它是一种活体药物，不仅不会像传统药物被代谢掉，还会在病人体内复制，或者形成记忆细胞，一次给药可以延续很长时间。与单抗治疗相比，CAR-T细胞治疗具有许多优势，如强大的体外扩增能力、体内存续时间久、针对低表达量的靶分子仍然有效等。 CAR-T细胞治疗目前已成功运用于多种肿瘤疾病的临床试验中，包括多数血液肿瘤以及肾脏肿瘤、肝脏肿瘤、神经肿瘤等实体瘤。 1血液肿瘤 1.1 B系白血病 因血液肿瘤的特殊性质及靶点特异性，CAR-T细胞治疗法目前在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了巨大的突破。 靶向CD19的CAR-T研究最多，首先被尝试用于治疗B细胞性恶性肿瘤（CD19阳性），包括复发难治性的B急性淋巴细胞白血病(B-acute lymphoblastic leukemia, B-ALL)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)和B细胞淋巴瘤(B-cell lymphomas)。CD19在大多数B细胞恶性肿瘤细胞高表达, 在正常B细胞、滤泡状树突细胞和浆细胞中微弱表达，在造血干细胞中无表达。 2017 年7 月12 日，首个用于复发或难治性儿童/成人B-ALL的CAR-T细胞疗法CTL-019 获美国FDA专家咨询委员会全票通过，成为CAR-T疗法在血液肿瘤临床试验上的重要里程碑。其样本量为63，在关键临床试验中3个月应答率为82%，6个月生存率为89%，12个月生存率为79%，显示出CAR-T细胞疗法的显著效果，具备上市能力。诺华公司的该产品Kymriah获批用于治疗儿童和年轻成人(2~25岁)的急性淋巴细胞白血病，定价47.5万美元。 科学家进行了大量CAR-T 细胞治疗血液肿瘤的临床试验。
除了CD19外，还有一些临床前研究针对白血病寻找新的靶抗原。如Haso构建了靶向CD22的二代CAR-T，在体外对CD22+ALL细胞株和患者原始细胞特异性杀伤，在体内也可延长CD22lowCD19high 模型小鼠的存活时间。另外，CD23或ROR1也被临床前研究用于治疗CLL。 1.2 急性髓系白血病 CAR-T 的出现为B 系白血病的治疗提供了新的治疗方案，然而在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的研究上，近50年的的治疗方案都未有突破。目前针对AML的潜在靶点包括LeY、CD33、CD123、CD44v6、FRβ，但进展缓慢。 截止2018年7月23，clinicaltrials.gov已注册的针对AML的CAR-T临床试验只有12例项目，以CD23和CD123靶点治疗AML研究最多。其中完成的只有1例针对CD123靶点的CAR-T疗法，该项目有患者12例。
1.3 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系统中第二大常见恶性肿瘤，源自浆细胞恶变，多发于中老年患者。它主要通过侵犯骨髓，产生溶骨性病变。临床以骨痛、病理性骨折、贫血、出血、反复感染和免疫球蛋白异常为特征性功能损害。美国癌症协会预估，2017年美国将有超过30,200新增多发性骨髓瘤病历，并有12590名患者因为这个疾病而去世。这种疾病的预后一般，经诊断后的5年生存率约为50%。其标准治疗包括化疗、放疗和干细胞移植，虽然有一定疗效，但MM目前认为仍是不可治愈的疾病。近几年，越来越多的CAR-T研究在此领域开始拓展。 从2012年开始，宾大和诺华公司合作，第一次开始研究针对BCMA靶点的CAR-T用于治疗MM。B细胞成熟抗原（BCMA），多数在MM中表达，而在非浆细胞中不表达。并且BCMA信号途径能诱导浆细胞增殖与生存，即下调MM细胞中的BCMA表达，可逃避CART细胞对其检测和限制肿瘤的进展。 2017年8月10日，Kite Pharma宣布，其靶向BCMA的CAR-T疗法KITE-585的IND申请已获FDA批准，将开展1期临床试验。 2017年12月11日，南京传奇生物科技有限公司申请的一款靶向BCMA的CAR-T疗法“LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂”新药注册申请正式获CFDA受理，是国内第一款提交的CAR-T临床申请。该药的研究显示，35名既往治疗后复发的MM患者中，有33人(94%)在接受试验性抗BCMA CAR-T细胞(LCAR-B38M)治疗后2个月获得临床缓解，骨髓瘤客观缓解率达到100%。值得一提的是，南京传奇使用的是拥有自主知识产权的搭载纳米抗体的靶向BCMA CAR-T疗法。 除开CAR-T领域，2017年11月，GSK的抗BCMA单克隆抗体-药物偶联物（ADC）GSK2857916作为单药疗法已被FDA授予用于既往接受至少3种疗法治疗失败（包括一种抗CD38抗体疗法，以及对一种蛋白酶抑制剂和一种免疫调节剂难治）的多发性骨髓瘤（MM）患者的突破性药物资格（BTD）。该药将化疗药MMAF和单克隆抗体结合起来阻滞BCMA，总反应率为60%（35位患者中有21例反应），其中PR占51%。该药之前也在2017年10月被EMA授予优先药物资格；且被FDA和EMA都授予了治疗MM的孤儿药地位。这一情况也为BCMA靶点作为治疗MM的CAR-T研究提供了学术支持。 另外，科学家也在积极研究靶向CD19、CD138z、LeY、CD56、NY-ESO-1、CD38、CS1等靶点的CAR-T疗法对MM的特异性杀伤作用。 1.4 淋巴瘤 淋巴瘤主要可以分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL） 和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphomas，NHL）两类。其中NHL 包括套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、Burkitt’s 淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma，BL）、边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）。 NHL占所有淋巴癌的80-90%，美国每年诊断出约72000例NHL新病例，DLBCL约占三分之一。 CAR-T 在淋巴瘤中的应用主要针对CD19、CD20、CD70、CD38 几个靶点，其中CD19 最为常用。 2017年10月18日，FDA批准了第二个CAR-T上市，即Kite Pharma公司开发的一种靶向CD19的CAR-T疗法Yescarta，也是首款获批用于治疗NHL的基因疗法，定价37.3万美元。FDA公布，其样本量为101，经Yescarta治疗的完全缓解率达到51%，即51%患者的癌细胞完全清除，值得注意的是，有两例患者出现了脑水肿死亡。FDA批准Yescarta，是CAR-T治疗复发性或难治性大型B细胞淋巴瘤的里程碑。2017年12月5日，复星医药与Kite Pharma在中国合资成立复星凯特，由此获得Yescarta在中国的商业化权利以及后续产品的优先授权。今年5月，该产品已收到CFDA的《受理通知书》。 另外，诺华的Kymriah (CTL019)也被评估其在 r/r DLBCL 中的疗效。数据显示：81例患者在3个月或更早时间的随访中，总体有效率(ORR)为53%，完全缓解率(CR)为40%，部分缓解率(PR)为14%。Kymriah输注6个月后，总体有效率(ORR)为37%，完全缓解率(CR)为30%，，部分缓解率(PR)为 7%。 美国时间2018年5月1日，美国FDA批准诺华用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者(先前接受过两次或以上的系统治疗)的CAR-T细胞治疗药物Kymriah (tisagenlecleucel，CTL019)第二个适应症。 除了CD19，CD20也是常用的靶点。2008年，Till实验室首次尝试用CD20zCAR-T治疗淋巴瘤，然而研究中的5例患者均未达到缓解。2012年，Till又构建CD20.CD28.41BB.z CAR-T，在3例MCL患者中2例得到完全缓解，并分别维持12 个月和24 个月；1例FL患者达到部分缓解。
2. 实体肿瘤 一直以来，CAR-T细胞在治疗实体瘤中的临床疗效不佳，主要原因有： 一、肿瘤特异性抗原的选择。现在已发现的CE2、HER2等靶点都有脱靶效应的风险，研究更加有特异性的靶点是未来的重点。 二、T细胞难以归巢到肿瘤部位。CAR-T细胞要达到肿瘤细胞，需要穿过细胞外基质，再克服免疫抑制微环境，当CAR-T细胞到达肿瘤时，数量和活性已经减低。为了提高CAR-T细胞的归巢能力，可使CAR-T细胞高表达肝素酶。 三、实体瘤高度免疫抑制微环境。肿瘤细胞能够利用肿瘤抗原缺失、共刺激信号异常、MHC类分子表达低下、肿瘤分泌的免疫抑制因子(IL-10、TGF-B、IL-33等)以及肿瘤微环境中各种免疫抑制性细胞等多种途径抑制免疫细胞的活性, 导致肿瘤微环境中的免疫系统耐受, 因此患者自身的免疫应答常不能抑制肿瘤生长。为促进CAR-T细胞在肿瘤微环境的存活，可导入具有趋化因子RANTES和细胞因子IL-15的溶瘤病毒。 四、实体瘤是一群异质性肿瘤细胞，不同突变肿瘤细胞上的靶点不一样，单一种类的CART很难杀光全部肿瘤细胞。 五、实体瘤内部结构复杂且致密，CART进入不充分。特别是脑部的肿瘤，还需CAR-T能够穿过血脑屏障。 目前，随着CAR-T代数的更迭，CAR-T在增殖、细胞因子释放等方面有了明显改进，越来越多的临床试验开始尝试将CAR-T用于实体瘤的治疗。 Pule等将GD2作为靶抗原，利用第二代CAR修饰EBV特异性T细胞治疗儿童神经细胞瘤。接受治疗的11例患者中，6例肿瘤减退或肿瘤细胞坏死。Ahmed等利用HER-2特异性的二代CAR-T治疗HER-2（+）复发转移肉瘤。接受治疗的19例患者中，4例病情稳定，存活时长12 周至14个月。 另外，具有代表性的抗原靶点还包括mesothelin，用于治疗间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌；CEA，用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌；MUC-1，用于治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌; GPC3，用于治疗肝癌; EGFＲvII，用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤；PSMA，用于前列腺癌等。
三
CAR-T的政策环境分析 1. 政策分析 为应对CAR-T的研发趋势，国家制定了相应的管理、评审政策。
2017年11月，在《治疗用生物制品注册受理审查指南（试行）》的指导下，CDE开始受理国内CAR-T治疗药品临床试验申报。同年12月11日，南京传奇生物的Car-T项目LCAR-B38M细胞制剂，以1类新药递交临床试验申请，成为CAR-T项目以药物进行监管后，首个国内提交的Car-T项目临床试验申请。随后，部分公司CAR-T项目也相继获得新药研究申请审批受理。 2017年12月22日《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》正式颁布。该《指导原则》指出细胞治疗临床试验设计与传统临床试验设计不同，申请人可根据拟申请产品的具体特性自行拟定临床研究分期和研究设计，一般按研究进度可分为早期临床试验阶段和确证性临床试验阶段，这将极大减少临床试验所需要的时间。同时，对于已有人体试验数据，可以有条件地免除不必要的动物试验，根据实际情况，不同程度接受非注册临床试验数据，这将加快细胞治疗产品在我国尽早上市。 2. 市场容量 2.1 全美CAR-T市场预测：总容量约380亿美元，其中血液肿瘤约百亿美元 CAR-T目前较为成熟的应用还是在血液肿瘤方面，尤其是B系白血病和非霍奇金淋巴瘤治疗领域。 2017年8月30日，诺华的CAR-T 产品Kymriah（tisagenlecleucel，CTL019）成为FDA 批准的首款基因疗法，也是全球范围内批准的首款CAR-T疗法，用于治疗儿童和年轻成人(2~25岁)的复发性/难治性急性淋巴细胞白血病，定价47.5万美元。 另外，2017 年4 月，Kymriah 获得FDA批准的用于治疗复发或难治性（r/r）弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的突破性疗法认定。美国时间2018年5月1日，Kymriah获批用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者(先前接受过两次或以上的系统治疗)作为第二个适应症。 2017年10月18日，吉利德（Kite）的Yescarta（axi-cel，KTE-C19）成为批准的第二款CAR-T 疗法，用于治疗罹患特定类型的大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，也是首款获批用于治疗NHL的基因疗法，定价37.3万美元。 然而在髓系白血病，包括AML和CML；骨髓瘤；霍奇金淋巴瘤；及实体瘤，如结直肠癌、肺癌、肝癌等方面，研发还较为早期，存在未来被应用的无限可能。 按照Cancer Statistic 2018数据，2018年美国新增癌症患者将达到173.535万人。年新增ALL患者5,960人、CLL患者20,940人、NHL患者74,680人。年新增AML患者19,520人、CML患者8,430人、HL患者8,500人、骨髓瘤患者30,770人、脑或神经瘤患者23,880人、前列腺癌患者164,690人、肺及支气管癌234,030人。 已知Kymriah定价47.5万美元，Yescarta定价37.3万美元，考虑到CAR-T 的研发、生产、质控、物流成本及适用患者的数量，结合现有CAR-T产品的定价与疗效等因素，假设之后新上市的CAR-T产品客单价平均单人单次输注为35万美元。
其他尚在研发阶段的CAR-T疗法用于其他癌症领域的全美市场容量为（因技术尚在研发试验阶段，保守假设渗透率仅为5%）： （173.535万人-10.158万人）×35万美元×5%=286亿美元 因此，全美CAR-T市场容量乐观时为381亿美元，市场一般时为362亿美元，保守时为343亿美元。 2.2 全球CAR-T市场预测：总市场容量超600亿美元 2018年4月，西南证券的一份研报提到“由于前20大抗肿瘤药的全球销量是美国销量的1.75 倍，所以我们认为全球血液瘤市场是美国市场的1.75 倍。”
倘若，全球CAR-T市场也是全美CAR-T市场的1.75倍，则全球CAR-T市场乐观时，市场容量可达到666.75亿美元；市场发展一般是，市场容量为633.5亿美元；市场保守时，容量为600亿美元。 2.3 中国CAR-T市场预测：总容量约800亿人民币，其中血液肿瘤约150亿人民币 目前，国内仍未有CAR-T产品获得上市批准。虽然诺华的Kymriah和Kite的Yescarta已获FDA批准上市，但它们若想进入中国，也需在NDA后获得CFDA的批准。2017年12月5日，复星医药与Kite Pharma在中国合资成立复星凯特，由此获得Yescarta在中国的商业化权利以及后续产品的优先授权。今年5月，该产品已收到CFDA的《受理通知书》，但目前尚未获得上市批准。 在国产CAR-T方面，截止至2018年7月25日，CDE受理的CAR-T产品IND申报共有24个，目前已发件8个项目，没有申请NDA的项目。其中，针对CAR-T治疗白血病或淋巴瘤的项目有18个，针对多发骨髓瘤的项目有5个，针对肝细胞癌的项目有1个。 按照Cancer Statistics in China, 2015数据，2015年中国新增癌症患者将达到429.2万人。其中白血病患者7.53万人、淋巴瘤患者8.82万人、结直肠癌患者37.63万人，肝癌患者44.61万人，肺癌患者73.33万人。 假设我国年新发癌症增幅为3%，则2018年，预计中国新增癌症患者将达到469万人，其中白血病患者8.23万人、淋巴瘤患者9.63万人。另外，在我国多发性骨髓瘤的发病率约为十万分之一，则多发性骨髓瘤患者约1.4万人。 考虑到国产CAR-T 的研发、生产、质控、物流成本及适用患者的数量，结合现有CAR-T产品的定价与国内基本经济水平等因素，假设之后国产上市的CAR-T产品客单价平均单人单次输注为30万人民币。
其他尚在研发阶段的CAR-T疗法用于其他癌症领域的中国市场容量为（因技术尚在研发试验阶段，保守假设渗透率仅为5%）： （469万人-19.26万人）×30万人民币×5%=674.61亿人民币 因此，中国CAR-T市场容量乐观时为819亿人民币，市场一般时为790亿人民币，保守时为761亿人民币。 3. 竞争格局 在国际上，诺华、Kite 以及 JUNO三巨头走在研发前沿，不断取得突破性进展。 目前美国已有诺华的CAR-T 产品Kymriah和Kite的Yescarta上市，分别针对白血病和非霍奇金淋巴瘤，同时获得美国医保支持。 中国还没有批准细胞治疗产品作为药品上市，但在批准临床上情况较多。 在抗肿瘤药物的申报情况来看，截止至2018年7月25日，CDE受理的CAR-T产品IND申报共有24个，其中，针对CAR-T治疗血液肿瘤的项目有23个，涉及适应症包括白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤。针对实体瘤有1个，为肝癌。 目前申报IND的项目中，有8个项目已发件，分别来自南京传奇、药明巨诺、上海恒润达生、上海优卡迪等企业。
4. 海外经典案例企业及产品分析 4.1 诺华（Novartis） 诺华（Novartis）成立于 1996 年，总部位于瑞士巴塞尔，是一家主营业务涵盖创新专利药、眼科保健、非专利药、消费者保健和疫苗及诊断等多个领域的国际性制药及生物技术公司。 2012 年8月，诺华与宾夕法尼亚大学达成合作协议，获得授权开发基于宾大研究成果的CAR-T细胞疗法，并斥资 2000 万美元建立实验室同时成立独立的基因和细胞疗法团队，开始进行CAR-T的研发。2014 年诺华正式向 FDA 提交 IND 申报，2015 年4月开始临床实验。2016年8月，诺华的CAR-T细胞疗法技术逐渐成熟，于是开始全力推动CTL019疗法治疗儿童和青少年中复发和难治型（r/r）B细胞急性淋巴性白血病(ALL)的研发。2017年3月, FDA接受CTL019用于r/r B-ALL适应症的生物制剂许可申请（BLA），并且颁发优先评审资格，评审期缩短至6个月；2017年8 月 30 日，CTL-019获 FDA上市批准，成为全球第一个获批的CAR-T 细胞治疗产品，产品名为Kymriah。 最新官网数据表明，Kymriah针对 r/r B-ALL 的CAR-T 临床治疗，三个月内客观缓解率达 83%（N=52），其在关键临床试验中3个月应答率为82%，6个月生存率为89%，12个月生存率为79%，显示出CAR-T细胞疗法的显著效果。其中，49%的患者经历了3级及以上级别的细胞因子风暴（CRS）的副作用，18%的患者经历了3级及以上级别的神经系统事件（具体症状包括：头痛、昏迷、焦虑、癫痫等），但并未出现发生脑水肿的患者。 为了获得FDA对Kymriah第二个适应症（r/r DLBCL）的批准。2017年12月10日，诺华和宾大在美国血液学学会（ASH）上联合公布了名为JULIET的全球关键Ⅱ期临床实验研究新数据，评估Kymriah (CTL019)在 r/r DLBCL 中的疗效。数据显示：81例患者在3个月或更早时间的随访中，总体有效率(ORR)为53%，完全缓解率(CR)为40%，部分缓解率(PR)为14%。Kymriah输注6个月后，总体有效率(ORR)为37%，完全缓解率(CR)为30%，，部分缓解率(PR)为 7%。
副作用方面，58%的患者出现CRS，其中有 23%出现 3/4 级 CRS(15%3 级，8%4 级)。 21%的患者出现了神经系统事件，并且 12%的 患者为 3/4 级。另外，分别有 27%、20%和 13%的患者发生持续超过 28 天的 3/4 级血细胞减少、3/4 级感染和 3/4 级发热性中性粒细胞减少的症状。输注后30天内有三名患者死于相关疾病持续恶化，但并没有出现脑水肿或死亡事件。
2018年1月17日，诺华宣布FDA授予Kymriah治疗DLBCL成人患者上市申请优先审评资格；同时宣布欧盟EMA对Kymriah用于r/r B-ALL和r/r DLBCL治疗的上市申请（MAA）授予加速评估认定。美国时间2018年5月1日，美国FDA批准诺华用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者(先前接受过两次或以上的系统治疗)的CAR-T细胞治疗药物Kymriah(tisagenlecleucel，CTL019)第二个适应症。 Kymriah定价 47.5 万美元。2018年4月1日，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）宣布为诺华公司的CAR-T疗法Kymriah向医院支付50万美元，用来负担购买了Part B（补充性医疗保险）的残疾人、终末期肾癌患者和65岁以上特殊患者的CAR-T部分费用，这部分患者自身承担20%左右的治疗费用。据诺华官网披露，2018年第一季度，Kymriah实现1200万美元的销售收入。 4.2 Kite Pharma（已被Gilead 收购，与复星医药合作成立复兴凯特） Kite Pharma成立于 2009 年，2017年8月28日被Gilead以119亿美元收购。Kite制药总部位于美国加州 Santa Monica，公司致力于开发新型肿瘤免疫治疗产品，是当下全球肿瘤 T 细胞治疗研发最领先的企业之一，是全球唯一拥有美国国立卫生研究院（NIH）许可的药物公司，与美国国家癌症研究所（NCI）和美国国立卫生研究院（NIH）都建立了广泛的合作关系。 2015年1月，安进预付6000万美元，与Kite Pharma开展合作，研发新的肿瘤免疫疗法，促进CAR-T细胞免疫疗法的研发和商品化。2015年12月，Kite在ASH年会上公布了其CAR-T疗法KTE-C19-101（ZUMA-1）针对难治性恶性NHL的I期临床数据。同时，KITE公司KTE-C19治疗NHL在II期临床试验阶段被FDA授予突破性治疗药物资格。2016年9月，Kite公布了KTE-C19的二期临床研究中期数据（ZUMA-1），数据显示弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，51位患者）总体反应率ORR达到76%，完全缓解率CRR达到47%；转移滤泡性淋巴瘤（TFL，11名患者）总体反应率ORR达到91%，完全缓解率达到73%。疗效达到预期。但2017年5月，KTE-C19 试验中出现一名患者因脑水肿死亡，对于 BLA 申请产生一定的负面影响。2016年12月，Kite宣布用ZUMA-1的最新关键性数据向FDA提交上市注册申请，2017年10月18日，Kite制药的产品 KTE-C19 获 FDA 批准上市。FDA 批准该产品适应症为治疗在接受至少2 种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者，也成为继诺华 CTL-019 后全球第二例CAR-T细胞免疫治疗技术产品。
为评估 Yescarta 缓解的耐受性，Kite 对参与 ZUMA-1 研究的难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者（n=108）进行了最短一年的随访，后续随访证明效果确实显著。在传统治疗下只能生存 6 个月的DLBCL 晚期患者，在接受 Yescarta 治疗一年后仍有一半以上患者存活，中位生存期预计15.4个月。
目前，该产品定价为 37.3 万美元，CMS为购买Part B（补充性医疗保险）的患者向提供Yescarta疗法的医院支付395,380美元，患者需要自付的最低分摊付款额（Co-payment）为79,076美元。同时，患者还需缴纳1340美元作为报销的“门槛费”。 截止2018年7月，Kite共有7项CAR-T 在研疗法，其中涉及KEC-C19有3项。此外，还开始研究多发性骨髓瘤（MM）的以BCMA为靶点的CAR-T细胞疗法。
为了将CAR-T产品国际化扩张，进入亚洲市场，2017 年 1 月 9 日，Kite宣布与日本第一三共合作，引进 KTE-C19 产品在日本的研发、商业化，首付加里程碑合计超过 2 亿美元。 2017年1月10日，复星医药宣布Kite与上海复星医药产业（复星医药全资子公司）成立合资公司——复兴凯特生物，致力于开拓中国市场。 4.3 Juno（已被Celgene收购，与药明康德合作成立上海药明巨诺） Juno于2013年成立，总部位于美国华盛顿州西雅图，是一家由 Fred Hutchinson 癌症中心、斯隆-凯特琳癌症中心以及西雅图儿童研究机构合作成立的小型生物制药公司，主要研发CAR-T和TCR-T细胞疗法，原细胞疗法三巨头之一（JCAR015夭折之前）。2018年1月，以90亿美元价格被 Celgene 收购。 Juno进展最快、最成熟的CAR-T 产品 JCAR015，因治疗过程中出现多名患者神经毒性作用死亡和脑水肿死亡被 FDA两次叫停，2017年3月Juno正式宣布终止 JCAR015的II期临床试验，导致其CAR-T研发进度落后于竞争对手诺华与凯特。 但Juno的另一款产品JCAR017在治疗复发或难治的B细胞非霍奇金淋巴瘤中安全性和治愈率好于诺华。该药已获得了美国FDA授予治疗r/r侵袭性大 B细胞NHL的突破性疗法认证，同时也被欧洲EMA授予治疗 DLBCL的PRIME资格。2017年12月9日，Juno在ASH年会上公布了其CAR-T疗法JCAR017治疗复发/难治性 CD19+非霍奇金淋巴瘤的阶段性试验成果。在接受了高剂量（DL2=1亿细胞）治疗的19例核心组患者中，3个月整体缓解率达到74%（14例），完全缓解率为68%（13例）；6个月完全缓解率为 50%（7例）。副作用方面，67核心组患者中 1%（1例）的患者出现了严重的CRS反应，15%（10例）的患者出现了严重的神经毒性反应，58% (39例)无CRS或神经毒性反应。
另外，Juno还有针对靶点WT-1的JTCR016，已开展针对急性髓性白血病、非小细胞肺癌、间皮瘤三个适应症的I/II 期临床试验。
2016年4月，药明康德与 Juno 合作成立上海药明巨诺生物科技有限公司，加速 CAR-T 产品研发及产业化。公司主要负责在中国境内研究并开展细胞免疫疗法。2018年3月8日药明巨诺宣布完成由淡马锡、红杉资本中国基金和元明资本领投的9000万美元A轮融资。2018年6月27日，药明巨诺宣布其CAR-T产品JWCAR029已在CFDA成功申报IND，并进入临床试验阶段。 4.4 Bluebird（与Celgene合作研发） Bluebird成立于1992年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，是一家临床阶段的生物技术公司，致力于为治疗严重的遗传疾病和罕见疾病开发革命性基因疗法。 2013年3月，Bluebird和Celgene达成战略合作，共同开发 CAR- T疗法，签署的合作协议囊括里程碑金额合计达2.25亿美元。2015年6月，双方修订合作协议，决定重点开发靶向BCMA的候选药物，将重点集中于靶向B细胞成熟抗原(BCMA)CAR-T细胞疗法研究(bb2121)，相关费用合计2500万美元。2018年3月，Celgene与bluebird达成合作研发协议，将共同研发和商业化bb2121疗法，美国地区研发费用和收益5:5分成，Celgene将独自运作bb2121在美国以外市场的药品生产和商业化事宜，Bluebird获得里程碑付款和销售分成。 2017年12月，Celgene 和 Bluebird在ASH年会上联合公布了一项中位随访时间为40周（整体范围：6.6-69 ）的CRB-401试验临床Ⅰ期结果。该试验评估了CAR-T 细胞疗法 bb2121在21名晚期复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和疗效。数据显示：
bb2121 疗法目前正在进行关键的Ⅱ期临床试验，同时，第二代anti-BCMA CAR- T疗法bb2127也进入了临床Ⅰ期。Bluebird的bb2121凭借优异的Ⅰ期有效性和安全性数据，2017年11月，分别获得FDA的突破性药物资格和EMA的优先药物资格，预计将在 2019 年申报 FDA（first filing）。
4.5 Cellectis（与Servier及辉瑞合作研发） Cellectis在1999年成立于法国巴黎，以异体通用型CAR-T 细胞开发，成为具有赶超 CAR-T 领域三巨头的技术转型公司，拥有全球首个FDA 批准临床试验的通用型CART 产品UCART123。 Cellectis的工程化通用型T 细胞具备着同种异体、冷冻状态、“现成”等优势，可应用于多个患者，是 CAR-T 治疗的一个新方向。 Cellectis通过自主研发的TALEN技术敲除了CAR-T 细胞的αβT细胞受体 (TCR) 以及 CD52基因，在组织相容性问题上迈出了历史性一步。目前 Cellectis 总共有4个在研产品，其中针对CD-19靶点的UCART19和针对CD-123靶点的UCART123已进入临床 I 期，两种产品均用于治疗血液肿瘤。
Cellectis的通用型CART 研发一波三折，历程如下：
4.6 Bellicum Bellicum制药公司（NASDAQ:BLCM）成立于2004年，位于美国休斯敦，是一家专注于发现和研制治疗各类癌症的创新细胞免疫疗法的生物制药公司，其针对的疾病包括血癌，肿瘤，以及罕见遗传性血液病等。 Bellicum的核心技术之一是分子开关rimiducid，通过给信号域引入并结合特殊设计的CID（化学诱导的二聚体化技术），给CAR-T疗法添加一个分子开关，通过小分子 rimiducid 来控制信号通路的开闭，使得细胞疗法变得更可控；从而解决了个体差异大、剂量难以控制、易出现严重副作用等问题，对治疗效果进行质量调控。
公司依托 CID 平台，结合 CAR-T 技术，开发了自杀开关 CIDeCAR 、活性开关GoCAR-T、针对骨髓移植和TCR-T治疗的自杀开关 CaspaCIDe及针对DC的DeCIDe。 活性开关GoCAR-T主要功能为诱导T细胞的激活和增殖，在研产品有BPX-601。体外研究数据表明，靶向前列腺干细胞抗原（PSCA）的GoCAR-T产品对T细胞增殖及细胞因子的释放有明显的促进作用。 BPX-601疗法基于公司的GoCAR-T技术，目前处于临床一期试验阶段。这项名为“BP-012”的I期临床试验(ClinicalTrail.org 注册号：NCT02744287)是一项开放的非随机性剂量研究试验，在贝勒大学医学中心进行，主要是为了在30名不可手术切除的胰腺癌患者身上评估BPX-601联合Rimiducid治疗的安全性以及有效性。
自杀开关CaspaCIDe技术主要功能是诱导T细胞凋亡，相关产品有BPX-501和 BPX-701。BPX-501是目前Bellicum公司进展最快的细胞疗法药物。虽然BPX-501 在2018年1月的临床试验中造成三例脑损伤，导致临床试验被FDA叫停，但该产品在欧洲的BP-004 临床试验仍然继续。3月13日，Bellicum公布在研候选疗法BPX-501用于小儿急性髓系白血病(AML)和原发性免疫缺陷（PIDs）治疗的中期数据，该产品获得高缓解率和高生存率。数据表明，BPX-501 T细胞有潜力对AML患者达到持久的抗白血病作用。在该研究中，38名haplo-HSCT后接受BPX-501治疗的儿童AML患者获得了完全缓解。中位随访1年后，无复发生存率和总生存率分别为91.5%和97.3%。而相对照的则是文献中报道的接受干细胞移植儿童AML患者60%-80%的一年期生存率。
5. 国内经典案例企业及产品分析 5.1 南京传奇（金斯瑞全资子公司，与Janssen Biotech合作全球研发） 南京传奇成立于2014年，为金斯瑞旗下子公司，该公司专注于研究和发展免疫治疗中嵌合抗原受体细胞技术。其靶向BCMA 的CAR-T 疗法LCAR-B38M CAR-T在中国的临床申请获批，为全国首例。 南京传奇具有创新的双表位技术。其技术与海外公司技术不同的是：1）采用双表位技术，可以同时针对 BCMA 的2个表位，因此脱靶率低，副作用小，临床效果更好；2）采用羊驼纳米抗体：羊驼抗体仅有可变区重链，没有轻链，好处是相较于鼠源的ScFV，羊驼重链序列与人高度相似，免疫原性较小，并且由于只有轻链，不易自聚，因此持久性较强。 2017年6月5日，在ASCO年会上，南京传奇生物公布其靶向BCMA的针对多发性骨髓瘤（MM）自主研发的细胞疗法临床数据，引起业界的极大震动。在35 名接受既往治疗后复发的多发性骨髓瘤（MM）患者中，有33 人（94%）治疗后2 个月获得临床缓解，显示明显的骨髓瘤临床缓解迹象（CR 或VGPR），客观缓解率（ORR）达到100%。在最早接受治疗的19例患者中，南京传奇对其观察随访4-14个月以上。其中14名患者持续达到严格完全反应诊断标准，5位出现部分缓解。该试验中 5名经治超过1年的患者仍然处于sCR 期。 在副作用方面，10名患者中有8名出现细胞因子释放综合症，大部分均为暂时性的或症状较轻的1级或2级。 2017 年9月观察三个月以上时，结果更新为三线治疗无效的40名患者中，ORR 97.5%，CR 60%，VGPR 30%，PR 7.5%，治愈率仍然非常高。结果好于Bluebird和诺华的BCMA产品。
2017年12月11日，南京传奇生物 CAR-T 技术产品“LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂”临床申请IND，获CDE 受理，并进入了第二十五批优先审评程序，加快产品审评速度。2018年3月12日该CAR-T产品获批，为全国首例，预计2018年初提交美国IND。该产品按照生物制品1类申请注册，靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA，CD269）。 2017年12月22日，强生旗下制药公司 Janssen Biotech, Inc. 宣布与传奇生物签订合作协议，传奇生物将授予其关于LCAR-B38M 的全球研发、生产和销售许可。公告指出，在海外地区，传奇生物与Janssen Biotech将五五分成费用和利润，国内按照7:3的比例共同承担成本及分享收益。在合作之初，Janssen将支付3.5亿美元的先期资金。随着开发与监管等里程碑的到来，Janssen将提供额外的资金。 5.2 上海恒润达生 恒润达生成立于2015年，位于上海张江，专注于细胞免疫治疗的新型生物科技企业主要研究方向包括CAR-T细胞治疗项目，新型DC疫苗治疗项目，干细胞基因改造iNKT细胞治疗项目，CAR-NK细胞治疗项目。 公司目前开展了大量处于临床前和临床Ⅰ期的CAR-T项目，目前已获得由国家药品监督管理局颁发的两个抗人CD19 T细胞注射液《药物临床试验批件》：批文号2018L02734用于治疗复发/难治性CD19阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤；批文号2018L02739用于治疗复发/难治性的CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。2018年05月31日，公司的另一款靶向BCMA的CAR-T产品“抗人BCMA T细胞注射液”也申报了IND，目前尚在审批中。恒润达生是继南京传奇和药明巨诺后，国内第三家获得CAR-T临床批件的公司。 公司在ClinicalTrials上注册的8个临床试验，设计疾病包括：多发性骨髓瘤、成人及儿童B细胞白血病、B细胞淋巴瘤及CD22 CAR治疗CD19 CAR治疗失败或复发的B细胞淋巴瘤。拥有15个产品管线。 其靶向CD19的CAR-T产品MatchCAR治疗复发难治性B细胞白血病项目，在河南省中医院血液科和徐州医科大学第二附属医院血液科入组15例患者，完成回输的患者11例，目前所有回输的患者均达到了完全缓解（CR）（NCT02685670）；在第三军医大学新桥医院入组复发难治性B淋巴瘤患者10例，完成回输的患者8例，其中5例患者（62.5%）有不同程度的客观缓解率（CR+PR）（NCT02652910）。
5.3 深圳普瑞金 普瑞金科技成立于2012年11月，是拥有独家自主知识产权的融合纳米抗体平台，国内较早致力于按照药物标准研发CAR-T疗法的细胞药物专业公司。 普瑞金投资建立羊驼养殖与抗体免疫研发基地，搭建了纳米抗体技术平台，自主掌握了全线的抗原制备、免疫抗原、建库筛选、抗体生产全线纳米抗体产业化技术，将生产成本降至普通抗体1/10，达到质控标准。 “纳米抗体+CAR-T协同开发”是普瑞金目前主要的研发管线。2018年6月14日，普瑞金生物的首个项目申报临床，此次申报的“靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞注射液”适应症为B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)，预计10月获得临床批件。 普瑞金的靶向CD19产品目前已临床入组20例，其中采用加入安全开关的更新CART产品有9例患者，其中8例出现CR，CR率达89%。同时，安全开关的加入也降低了毒副反应，虽然有6例患者出现不良反应事件，但没有患者出现3/4AE、SAE或2级以上的CRS。 另外，同款CD19产品还在开展治疗淋巴瘤的临床试验，目前已入组患者16例，其中两例使用添加安全局开关的CD19产品，均达到CR。 同时，普瑞金正在进行多项CAR-T临床研究，累计治疗患者近百例。后续产品管线丰富。
5.4 博生吉安科（由安科生物与博生吉合资成立） 博生吉成立于2010年05月31日，公司经营范围包括研发癌症诊断试剂盒、抗癌药物、生物医药制品等。2015年6月，安科生物出资2000万增资博生吉，占15%股份，使得博生吉成功建设了功能齐全的CAR-T细胞制备GMP车间。2016年2月，安科生物再次获得博生吉5%的股份，同年十月，两家公司成立合资公司博生吉安科。在细胞治疗领域，博生吉在 CAR-T、CAR-NK疗法的研究处在国内前列，安科生物通过参股博生吉重点覆盖 CAR-T 和CAR-NK等细胞治疗领域。 2017年12月28日，博生吉安科提交的“靶向 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞输注剂”新药临床试验申请，获得 CFDA正式受理。2018年1月博生吉安科与德国美天旎公司达成合作谅解备忘录在合肥建设基于CliniMACS Prodigy 和 MACSQuant 平台的全自动 CAR-T 细胞制备工厂，提高全自动生产和质控技术。 博生吉安科目前已经有多个 CAR-T 项目处于临床试验阶段，以 CD19 为靶点的 CAR-T 产品于 2016 年 10 月正式启动临床试验，结果理想，完全缓解率达到 90% 及以上。 目前除了 CD19 靶点，还有 3 个靶点处于临床试验阶段；博生吉安科同时布局实体肿瘤（肺癌、胰腺癌），靶点为 MUC1，临床试验获得疗效。根据已有数据显示博生吉安科的 CAR-T 产品在 CRS 致死、神经毒性、制备失败率等风险值上优于诺华、Kite、Juno 同靶点产品，具有优秀的风险管控能力。
在 CD19 CAR-T 细胞（靶向 CD19 的嵌合抗原受体修饰的 T 细胞）治疗的研发上，博生吉安科 CD19-CART 自科研临床试验启动以来，已治疗 21 名复发难治性患者。累计入组治疗的19名B-ALL 患者，CR 率为 91.7%；2 名 B-NHL 患者，CR 率为 100%，并预计在 2019 年进行 CAR-T 的临床研究申请。 目前，博生吉安科正在与多家医院合作，开展 CAR-T 临床研究（包括合肥市第一人民医院、合肥市滨湖医院等）。其中，与合肥市第一人民医院血液肿瘤科合作，采用独特的双抗体结构，进行靶向MUC1产品的临床实验效果良好。该产品以慢病毒负载同时具有抗 Mucin1 及抗 PD-L1 两种 CARs 分子的 NK92 细胞，以 CD28-CD137 作为信号刺激分子，缩短 NK92 细胞上的 PD-1 分子肽链，形成 PD-1/MUC1CAR-pNK92 细胞作为最终效应细胞回输治疗。至今共计纳入了包括肺癌、胰腺癌、结肠癌、 卵巢癌在内的 10 例肿瘤患者入组接受治疗，其中 2 例脱组，经过治疗，7 例疾病稳定(SD)，1 例疾病进展(PD)。所有受试患者未出现包括细胞因子风暴及骨髓抑制等在内的严重不良反应，有着较好的生物安全性及耐受性。 5.5 上海科济生物（佐力药业占股） 科济生物医药有限公司于2014年10月在上海成立，是一家主要专注实体肿瘤CAR-T细胞疗法临床研发的生物制药公司。2016年1月份，佐力药业全资子公司佐力创新医疗增资8910万元科济生物，持有科济生物 7.85%的股权，布局CAR-T领域。 2015年6月，科济生物开展了全球首个针对肝细胞癌的靶向GPC3靶点的CAR-GPC3 T 临床试验，并在2017年6月于ASCO 2017年会上公布一期临床试验结果。结果表明，13名接受CAR-T细胞治疗的患难治复发的肝细胞癌患者均耐受良好，没有出现剂量限制性毒性(DLT)或3级以上不良反应。由于GPC3靶点针对肝细胞癌具有高度特异性，脱靶毒性发生的可能性得到有效降低，在临床上表现出良好的耐受性。在Ib/II 期临床试验种，有 5 名可进行疗效评估的患者，1名患者出现部分缓解 (PR), 2 名疾病稳定 (SD) ，2名患者疾病进展(PD)。除一名疾病进展病人在治疗后 12 月死亡以外，其他 4 名病人都仍然存活，生存期已分别超过 14 个月、20 个月、 14 个月和 10 个月。实验结果良好。 2017年12月11日，科济生物已经向上海食药监局递交了CAR-GPC3T细胞制剂用于治疗难治、复发的肝细胞癌的药品注册IND申请，目前已被受理。 2017年5月，科济生物启动针对胃癌、胰腺癌的靶向Claudin18.2 的CAR-T临床试验。 Claudin18.2调控细胞膜性质，控制物质交换。之前ASCO会议报道Claudin18.2 抗体 IMAB362 在高表达 Claudin18.2 晚期胃癌患者中，IMAB362 与化疗组合生存期是化疗的两倍（16.7对9个月），效果非常好。
5.6 西比曼生物科技集团（唯一NASDAQ上市的中国细胞治疗科技公司） 西比曼生物科技集团成立于2009年，并于2014年6月18日在美国纳斯达克挂牌上市，是唯一在美国纳斯达克上市的中国细胞治疗生物医药科技公司。 西比曼通过和中国人民解放军总医院、南京医科大学第一附属医院、GE和赛默飞等战略合作，实现CAR-T领域的研究和布局。其中与中国人民解放军总医院合作研发的靶向CD-19的药物C-CAR011目前正在开展临床Ⅰ期试验，其适应症为r/r B-ALL。与南京医科大学第一附属医院合作研发的靶向CD-19的药物C-CAR011也已进入临床Ⅰ期试验，其适应症为难治性DLBCL。此外，西比曼与GE 和赛默飞合作，布局建立细胞自动化、工业化生产的GMP实验室。 2018年4月21日，西比曼生物科技集团以“上海赛比曼生物科技有限公司”主体，申报了两项IND：CBM.CD19嵌合抗原受体T细胞注射液治疗r/r B-ALL和难治性DLBCL，目前正在审批中。 除了CD19靶点，西比曼还与中国人民解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任韩为东教授进行战略合作，进行 CD20 CAR-T研究，治疗复发或难治 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，Ⅱa临床试验结果总的客观反应率为 81.8%。2016年8月，其抗 CD20 CAR-NKT 专利获得国家知识产权局授权，该专利成为国内第一个获得国家专利的 CD20 靶向恶性肿瘤的免疫细胞治疗技术。 西比曼和中国人民解放军总医院 (301医院)合作开展针对 B 淋巴细胞性白血病和恶性淋巴瘤患者的 I 期临床研究，在CART-CD20 靶向性免疫细胞治疗 7 例化疗无效的晚期弥漫性大B淋巴细胞瘤(DLBCL)临床 I 期研究结果显示，在有巨大淋巴肿瘤负荷的患者中，获得高达 75%的有效率（3/4）。这是首次报告 CART-CD20 联合减低瘤负荷治疗方案。在 CART-CD19 靶向性免疫治疗 9 例成年人、化疗无效、复发的急性 B 系淋巴细胞性白血病的临床 I 期研究结果显示，其总体有效率（ORR）为67.7%。 四 退出参考 1. 上市
2. 并购
五 投资分布 1. 投资简介 从2017年下半年至今，随着诺华、Kite的CAR-T产品上市， CAR-T产业也强势吸引了众多的资本介入。2017年8月Gilead收购Kite，2018年1月Celgene收购Juno，都为全球CAR-T产业的上升提供了风向标。 在中国，随着《药品注册管理办法（修订稿）》等政策的颁布，截止2018年7月25日，CDE受理的CAR-T产品IND申报共有24个，涉及公司17家。且随着2017年12月强生3.5亿美元牵手南京传奇LCAR-B38M CAR-T，金斯瑞股票大涨。技术项目的发展与资本进驻的热情让人们看到了中国制造的弯道超车的机会。
2. 投资风险 CAR-T疗法有虽已取得一定进步，但在体内增殖、持续性、肿瘤识别和杀伤能力、克服免疫抑制性微环境、安全性与克服副作用等方面，还需要持续完善。同时，合规性和政策调控也对细胞免疫疗法的发展起到至关重要的影响。 对于细胞免疫疗法来说，因其开发的复杂性，众多国内企业选择与国外知名龙头企业合作开发模式以共担风险。由于CAR-T专利的复杂性、抗体序列和制备工艺的易重叠性，专利问题愈发突出与明显。 |
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来自： magicalgu > 《MAH CXO CAR-T》
