 弥漫性胸膜间皮瘤的鉴别诊断：胸腔SMARCA4缺陷性未分化肿瘤 胸腔SMARCA4缺陷性未分化肿瘤（TSDUT）是2021 WHO分类中一种最近描述的疾病实体。TSDUTs由于能累及胸膜而在弥漫性胸膜间皮瘤的鉴别诊断中。TSDUTs典型的形态学特征包括实性片状生长的失粘附性上皮样肿瘤细胞伴或不伴横纹肌样特征和常伴有肿瘤坏死。TSDUTs（图6A）形态学特征可能类似于有些上皮样间皮瘤（图6B）。TSDUTs典型不表达CK或仅显示非常局灶性CK表达，常表达干细胞标志物包括CD34、SOX2和SALL4，免疫组化BRG1（SMARCA4）表达缺失（图6C，D和E）或测序SMARCA4基因突变。胸膜肿瘤的检查中间皮细胞标志物的使用也应该有助于间皮瘤与TSDUTs的区分。
图6 2021 WHO认识的一种新的疾病实体(A)胸腔SMARCA4缺陷性未分化肿瘤（TSDUT），扩大了弥漫性胸膜间皮瘤(B)的鉴别诊断，因为有些胸膜间皮瘤证实形态学特征类似于TSDUTs。TSDUTs具有独特的免疫表型，通常阴性或仅局灶阳性CK(显示的为AE1/AE3)(C)，BRG1(SMARCA4)表达缺失和干细胞标志物如CD34(E)和SALL4(F)阳性。 遗传学改变 自2015年WHO分类以来，针对弥漫性胸膜间皮瘤的分子图谱的几项大规模测序研究已经发表，推进了对弥漫性间皮瘤基因组图谱的理解。大多数研究集中于提高胸膜间皮瘤的组织学分类和预后分层，并证实肿瘤内基因组异质性。Bueno等人报告了基于表达模式的四个间皮瘤群组，这些表达模式大多与2015年WHO组织学分类相匹配，并与总生存期相关。这些群组包括肉瘤样、上皮样、双相-上皮样和双相-肉瘤样，概括了上皮-间叶转化。同样，TCGA队列根据基因组、转录组和表观基因组分析确定了4种独特的预后组别（图7）。Blum等将转录组、甲基化组合miRNA组结合起来证实胸膜间皮瘤有不同比例的上皮样和肉瘤样成分（E-评分和S-评分）。Alcala等显示这些积分与间皮瘤的微环境有关。以前认识的移行间皮瘤的上皮样结构的转录组学分析显示其基因组学特征类似于肉瘤样亚型，对其重新归类为肉瘤样间皮瘤的细胞学特征提供了理由。多形性间皮瘤的基因组分析显示其具有上皮样和肉瘤样亚型的分子特征，因此从上皮样结构中重新归类为细胞学特征，可能与肉瘤样或上皮样亚型有关。
大规模综合检测技术如NGS虽然能够在胸腔液体或组织标本中成功进行，但可用药的靶点非常低。由于在大多数商业获得的NGS平台上缺乏可识别的靶点，对治疗反应的预测性生物标志物的检测此时作为一种常规的临床实践而并不推荐。 间皮瘤内体细胞突变负荷低，通常每兆碱基<2个非同义突变，而且组织学亚型之间没有差异。体细胞拷贝数改变、原发性缺失和最常见的CDKN2A是最常见的遗传学事件。CDKN2A纯合性缺失最常发生于肉瘤样间皮瘤，其次为双相和上皮样间皮瘤，是恶性间皮增生的一种已经建立的诊断标志物。最常见的突变基因是BAP1、NF2、TP53、SETD2、DDX3X、ULK2、RYR2、CFAP45、SETDB1和DDX51。在TCGA队列中，一部分具有TP53和 SETDB1共突变的间皮瘤与广泛的基因LOH密切相关，后者占基因的80%以上（“基因组仅单倍体化”）见于大多数年轻女性病人。另外，复发性EWSR1/FUS-ATF1融合在较年轻成人的间皮瘤中被检出。 最近的临床试验证实了免疫检查点抑制剂在胸膜间皮瘤的治疗中获得了惊奇的治疗效果，但未能确定明确的预测性生物标志物。PD-L1表达在胸膜间皮瘤的预测作用仍然有争议，还没有明确的治疗反应的预测截断值。然而，PD-L1阳性胸膜间皮瘤比PD-L1阴性者能更好地对免疫检查点抑制剂发生反应。几项试验正在调查间皮瘤的免疫微环境的作用和预后价值。分子S-和E评分似乎可反映间皮瘤微环境，并可有预测价值。S评分与T细胞、单核细胞、纤维母细胞、内皮细胞和PD-L1高表达相关。E评分与NK细胞浸润、补体通路和VISTA过表达有关。这些结果与研究报道一致，PD-L1蛋白表达常与肉瘤样间皮瘤、预后差和淋巴细胞浸润增加有关。 总结 总之，这篇综述基于2015分类以来的最新的进展对胸膜和心包肿瘤WHO分类的变化提供了更新，导致了对这些肿瘤诊断的提高。 原文出处：Sauter J, Dacic S, Galateau-Salle F, et al. The 2021 World Health Organization Classification of Tumors of the Pleura: Advances since the 2015 Classification. J Thorac Oncol, 2022 Jan 10;S1556-0864(22)00026-0.  |
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