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针灸治疗肠易激综合征的机制研究进展 齐翎羽1，李洪萍1，杨娜娜1，李月婕1，谭春霞1，杨静雯1,2，刘存志1,2 （1北京中医药大学针灸推拿学院；2国际针灸创新研究院） ” 肠易激综合征（IBS）是一种以腹痛、腹胀、排便习惯改变和（或）大便形态改变为主要临床表现的功能性胃肠疾病。罗马Ⅳ标准根据患者对IBS症状的自我报告，使用布里斯托粪便量表（BBS）对大便形态进行评价，并以此为依据将患者分为4种亚型：腹泻型IBS（IBS-D）、便秘型IBS（IBS-C）、混合型IBS（IBS-M）及不确定型IBS（IBS-U）。由于其症状反复发作、病程慢性迁延，导致患者生活和工作质量下降、医疗支出增多，以及全球医疗负担大幅加重。 由于IBS相关的病理生理机制存在争议，且尚无公认的疾病诊断标志物，因此目前的常用疗法多以改善腹痛和排便习惯为目的进行治疗，一线疗法包括调整饮食、使用可溶性纤维和解痉药物。针对不同症状及严重程度的患者，临床上还常使用内脏止痛剂、促动力剂、止泻剂、抗抑郁药物和心理干预等疗法。然而，由于治疗用药只能对症处理，不能很好地改善患者整体症状，较高比例的患者（60.1%）会因此停止用药，并且多数药物的使用会伴随不良反应，甚至发生缺血性心血管疾病和缺血性结肠炎等不良事件，因此上述治疗方法的效果并不理想。 IBS是针灸的优势病种之一。笔者查阅相关文献，现将针灸治疗IBS取得的研究进展综述如下。 1 针灸治疗IBS的临床证据与特点 据研究统计，足阳明胃经是针灸治疗IBS的首选经脉。中医认为，IBS虽病位在肠，而其治疗之本在于调理脾胃，正如《灵枢·本输》所述“大肠、小肠皆属于胃”，足三里、天枢为胃经最常用腧穴。IBS患者症状的严重程度常与情绪波动有关，“怒伤肝”“思伤脾”，肝经、脾经的穴位也多被选用，选用较多的腧穴为太冲和三阴交。针灸治疗IBS的疗法多样，国外研究集中于常规针刺，而国内研究则灵活多变，除常规针刺外，腹针、艾灸、穴位埋线等同样较为常见。 MacPherson等设计实施了一项双臂随机对照试验，表明针灸有效治疗IBS的同时具有稳定的远期疗效。在一项多中心随机对照试验中，治疗结束后，针刺组IBS-SSS评分降低123.51分，而聚乙二醇/匹维溴铵组仅降低94.73分。覃宇等的研究中，治疗结束3个月后，腹针组总体临床疗效、总有效率及愈显率均高于西药组。 上述研究在一定程度上证明，针灸疗法相比单纯西药治疗有一定的优效性。此外，IBS患者常伴有紧张、焦虑、抑郁等情绪障碍，针灸治疗IBS在临床应用中能够发挥“形神共治”的优势。一项埋线治疗IBS的临床随机试验中，60例患者被分为单纯用药组（DO组）、埋线组（AP组）和假针刺组（SA组），结果显示AP组与SA组、DO组不仅能够改善便秘、腹胀等胃肠症状，并且均能够有效缓解疼痛和改善抑郁情绪。 2 针灸治疗IBS的主要机制 IBS的发生发展涉及多方面因素与机制（见图1），胃肠动力改变和内脏感觉异常是对IBS病理机制的初步探索。随着研究的深入，肠道与大脑之间的异常互动现象被广泛证实，这一发现补充并拓展了“IBS是一种缺乏潜在结构改变和生化指标异常的功能性胃肠病”的传统定义。现有研究认为，肠道微环境失调（如肠道微生物菌群特征改变、胆汁酸吸收不良、肠道通透性改变和免疫功能紊乱等）与中枢神经系统（CNS）在调节内脏感觉、运动和情绪唤醒方面的失常，既能干扰“肠-脑轴”的互动，又能通过“肠-脑轴”相互调控，进而改变胃肠道感觉、运动及分泌状况，最终导致患者出现IBS胃肠道症状（腹痛、腹胀、排便性状改变等）和非胃肠道症状（如情绪障碍，尤以焦虑、抑郁多见）。其中炎性感染、饮食结构［如可发酵性寡糖、双糖、单糖和多元醇（FODMAPs）饮食］是影响肠道微环境的常见因素。另外，IBS遗传学的相关研究也取得实质性进展，如全基因组关联研究（GWAS）发现9号染色体上的变异不仅能够引起多种IBS相关离子通道和自主神经功能紊乱，而且与女性患病风险相关联；存在蔗糖酶-异麦芽糖酶基因变异的人群更易罹患IBS等，这些证据表明IBS是一种遗传性疾病。  2.1 胃肠动力的调节 IBS被认为是一种胃肠功能障碍性疾病，肠道痉挛会引起腹痛，胃肠动力亢进会导致腹泻，反之则会导致便秘。周恩华等研究中，观察组（10例IBS-D患者）于双侧天枢穴施以针刺得气操作，对照组（10例健康受试者）不做任何治疗，比较治疗前后两组患者结肠镜下的肠鸣音频率和结肠蠕动速度情况。结果显示，观察组患者在针刺治疗后，肠鸣音频率和结肠蠕动速度明显降低，表明针刺能够调节IBS-D患者的肠道蠕动。 结肠黏膜水通道蛋白（AQP）和血管活性肠肽（VIP）与胃肠道疾病关系密切。AQP能够控制水进出细胞，影响结肠对水的吸收程度，研究发现IBS-C患者和IBS-D患者中AQP8的表达水平明显不同。实验研究表明，穴区组对IBS-D模型大鼠“下焦区”“大肠区”“肝区”“脾区”进行眼针针刺干预，非穴区组于同名眼针穴区外3mm处给予针刺干预，结果发现针刺眼针穴区能够有效改善IBS-D模型大鼠腹泻情况，且IBS-D模型大鼠结肠组织APQ8 mRNA与蛋白表达均减少，VIP蛋白表达明显增加。说明针刺眼针穴区能够调控APQ8和VIP的异常表达，从而发挥对IBS-D的治疗作用。 2.2 内脏高敏感性的抑制 内脏高敏感性是指机体对疼痛和不适的阈值降低，在IBS患者中主要表现为胃肠道对化学性刺激或机械性扩张的阈值降低。大多数胃肠病学者认为内脏高敏感性在一定程度上可以诱发紧急排便、腹胀、腹痛等症状，是IBS的主要病理生理机制之一。嘌呤能受体（purinergic receptor）P2X是一类离子型配体门控通道，大量研究表明P2X受体参与内脏疼痛信号的传递，尤其是嘌呤能离子通道型受体3（P2X3R）在IBS内脏高敏感模型大鼠的肠肌间神经丛、背根神经节（DRG）的疼痛发生中起重要作用。Zhang等在IBS慢性内脏痛模型大鼠“天枢”和“上巨虚”穴进行电针干预，采用行为学、结肠组织病理学、电生理、免疫荧光组织化学和实时定量PCR等方法，观察DRG中P2X3R在电针抑制内脏超敏反应中的作用。结果发现，在20、40、60、80mm Hg（1mmHg=0.133kPa）不同水平的结直肠扩张刺激下，电针干预可降低IBS慢性内脏痛模型大鼠腹壁撤退反射（AWR）评分，下调IBS慢性内脏痛模型大鼠结肠及相关DRG中P2X3R蛋白和mRNA的表达水平，说明电针干预通过调节结肠及相关DRG中P2X3R蛋白和mRNA表达水平，进而抑制结肠的内脏高敏感性。 Zhu等将80例IBS-D患者随机分为艾灸组（40例）和假灸组（40例）进行为期4周的治疗，除采用IBS-SSS和IBS生活质量量表（IBS-QOL）评价治疗效果外，还对其中28例（艾灸组15例，假灸组13例）患者进行了直肠球囊扩张刺激。结果显示，艾灸组IBS-SSS评分和IBS-QOL量表评分下降的同时，艾灸后排便冲动阈值和痛觉阈值均高于假灸组，并且艾灸组行100mL直肠球囊扩张时疼痛评分的降低幅度大于假灸组，表明艾灸既可以改善IBS-D患者的症状和生活质量，又能降低其直肠敏感性。 2.3 “肠-脑轴”的调节 “脑-肠轴”是连接大脑和肠道的信息交流网络，肠道神经系统（ENS）和CNS共同参与消化道神经的调节。近年来，随着IBS相关研究的深入，越来越多的学者开始强调胃肠道因素的先导作用，即“肠-脑轴”学说。队列研究表明，IBS患者胃肠道与大脑之间的交流是双向的，一部分患者先是出现胃肠道症状，然后是心理障碍，如焦虑、抑郁等症状；而患者基线期的焦虑和抑郁状态也可以预测IBS的病情进展。 5-羟色胺（5-HT）是胃肠道重要的神经递质和旁分泌信号分子，能够刺激黏膜下的传入神经，从而启动蠕动反射，调节肠道分泌，其受体还介导胃肠运动和分泌的反射。Zhu等研究中，将24只IBS-D模型大鼠分为无干预组和3个实验组（电针天枢穴组、电针大肠俞穴组、电针天枢和大肠俞穴组），检测干预后大鼠粪便和小肠通过率的变化、肠嗜铬细胞（EC）的细胞数、色氨酸羟化酶（TPH）的表达以及粪便/结肠黏膜组织中5-HT含量。结果发现与无干预组相比，各实验组IBS-D模型大鼠上述参数均显著增加，表明电针干预对IBS-D模型大鼠腹泻的客观指标有积极的影响，进而发挥调节胃肠运动的作用。 作为IBS发病机制的关键因素，促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）及其受体在IBS的发生和发展中均起着重要作用，并可能通过CNS和外周系统发挥协同作用。CRF相关信号通路涉及情绪障碍、结肠运动改变及内脏痛觉过敏等多个方面，而中枢和外周相关CRF受体的激活则可发挥抑制通路的作用。实验研究发现，电针干预能够有效下调IBS模型大鼠下丘脑的CRF浓度。经皮电刺激（TENS）相关的实验研究还证实，TENS可以下调大鼠下丘脑室旁核中CRF的过度表达。 ENS由大量胃肠壁内的神经元组成，主要控制胃肠的蠕动以及内脏敏感性的调节，并能通过多种神经递质调节胃肠活动。研究证明，黏膜下层和肌间神经丛中神经元的减少是IBS-D和IBS-C的常见现象。研究表明，电针干预对5-HT、VIP等肠道分泌具有正向调节作用，并且电针干预可以增加IBS-C模型大鼠肌间神经丛的神经元数量。因此，针灸能够调控ENS，从而纠正胃肠动力障碍和内脏超敏反应。 2.4 免疫功能的调节 急性胃肠道感染可引起肠道通透性的改变，这可能会促进胃肠道上皮中免疫细胞（包括T淋巴细胞和肥大细胞）的活化，导致细胞因子释放，从而改变对胃肠道神经的调控。有研究报道，IBS患者存在胃肠道通透性和免疫细胞计数增加的现象，并且某些IBS亚型患者的非特异性免疫功能增强，其中关于肥大细胞的研究较为集中。实验研究发现，电针干预能够降低内脏高敏感状态下肥大细胞的数量，并能改善结肠肥大细胞的异常状态，从而起到治疗IBS的作用。 2.5 肠道菌群的调节 研究发现IBS患者与健康人相比，肠道菌群组成中厚壁菌门的丰度更高，而拟杆菌门丰度较低，或是部分亚型患者的粪便微生态多样性减少。此外，有研究认为肠道菌群的过度繁殖可能是诱导IBS的重要因素。尽管目前针灸调节IBS患者肠道菌群的研究较少，但王旒靖等观察了针刺对肠道菌群的调节作用，将31只SD大鼠随机分为空白组（7只）、模型组（8只）、针刺组（8只）和药物组（8只），观察针刺“百会”“中脘”和“足三里”对应激性胃溃疡（SGU）模型大鼠肠道菌群的影响。结果发现，与空白组比较，针刺组大鼠肠道菌群丰富度指数Chao1、多样性指数Shannon升高，且多样性指数Simpson降低。基于上述研究结果，可以做出合理猜想：针灸疗法有可能通过调节IBS患者的肠道菌群发挥治疗作用。 综上所述，针灸治疗IBS的疗效得到了越来越多临床试验的证实，其机制是一个值得深入探讨的研究领域。国内外学者进行了大量的机制研究，从多种分子机制方面论证了针灸治疗IBS的作用机制，但仍然有以下问题亟待解决：①“肠-脑轴”的肠脑双向调节作用虽已得到广泛认可，但目前尚无系统研究证实谁是IBS“肠脑对话”中的率先“发言者”，针灸影响这场“对话”的介质、方式仍缺乏深入研究；②基于针灸能够调节SGU等胃肠疾病的肠道菌群，且IBS患者的肠道菌群已被证实异于健康人，今后研究可从肠道菌群的丰富度、多样性出发，探讨针灸对IBS患者肠道菌群的干预机制；③动物模型相关研究缺乏特定的中医辨证模型，导致相关病理机制的研究受限。建立更理想的中医辨证动物模型，结合分子生物学、神经生物学等学科，从多角度、多学科更系统地阐明作用机制，进而使机制研究成果更好地向临床治疗转化，是有效提高针灸治疗IBS疗效的手段。 |
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