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恶性胸腔积液，就是俗称的“胸水“是肺癌的常见并发症。目前广泛应用的免疫疗法如PD-1治疗”胸水“有一定的疗效，但只有少数患者有效，这可能是因为”胸水“中有大量肿瘤相关的免疫抑制细胞，使免疫治疗难以起效。通过胸腔内注射含CDN的脂质体纳米颗粒（LNP-CDN）有可能“点燃”肿瘤使免疫系统更好地识别肿瘤，提高肿瘤免疫治疗的疗效。
图片来自Unsplash 恶性胸腔积液（MPE）是指由肺癌或其他部位的恶性肿瘤累及胸膜或胸膜原发的肿瘤所致的胸腔积液，是晚期恶性肿瘤的并发症。MPE会严重影响生活质量，因为它会导致呼吸困难、疼痛、体重减轻和身体活动减少。MPE传统治疗方法主要以缓解呼吸困难症状为主，如胸腔穿刺引流、胸膜固定，但疗效欠佳，且不良反应多、复发率较高。 近年来大热的免疫治疗，如PD-1单抗，用于治疗MPE有一定疗效，但多数患者疗效不佳。这可能与MPE肿瘤微环境中含有大量促瘤髓系免疫细胞和免疫抑制细胞因子，具有较强的免疫抑制作用有关，这类免疫抑制微环境的肿瘤被称为“冷“肿瘤。 先前尝试通过胸腔内注射免疫刺激物（如细菌抗原、促炎细胞因子、溶瘤病毒或腺病毒细胞因子基因）来“点燃“肿瘤，吸引免疫细胞进入MPE肿瘤微环境，但要么不能很好地增强免疫，要么引起严重的不良反应。因此如何通过胸腔内治疗有效改变MPE肿瘤微环境免疫”冷感“，提高免疫治疗效果仍需要研究。 来自美国维克森林医学院的Dawen Zhao教授团队开发了一种新的胸腔内治疗方法，这项研究成果近期发表在Nature Nanotechnology杂志上。 Zhao教授团队合成了一种含环二核苷酸（CDN）的脂质体纳米颗粒（LNP-CDN）。CDN靶向干扰素基因刺激因子（STING）通路，激活STING通路和I型干扰素（IFN）的产生，发挥抗肿瘤免疫作用，“点燃“肿瘤，使肿瘤不再免疫”冷感”。 先前已有研究发现肿瘤内注射CDN可以增强实体肿瘤的抗肿瘤免疫效果，但胸腔内注射CDN的难点在于CDN在MPE中很容易被降解。因此保护CDN不被降解是CDN用于胸腔内治疗的关键。
图片来自Unsplash Zhao教授团队合成的LNP-CDN，这种纳米颗粒能保护CDN不被MPE的酶降解，使其在MPE中表现出良好的药代动力学特征，并可以选择性靶向胸腔内的巨噬细胞和树突状细胞。 在小鼠实验中，向小鼠胸膜内注射LNP-CDN后，发现LNP-CDN主要停留在胸部，持续至少48小时，血液和其他主要器官也有少量的LNP-CDN ，这表明CDN并没有被降解。MPE的免疫细胞检测表明“冷”免疫环境不仅在积液腔内减弱，而且在肿瘤内也减弱了，表现为抑制性的巨噬细胞减少，CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒性增强。 Zhao教授团队将LNP-CDN与抗PD-L1免疫疗法相结合，不单极大地减少了小鼠MPE的体积，而且还能抑制肺组织中的肿瘤生长，从而延长了小鼠的生存期。 Zhao教授团队收集了5例NSCLC患者的MPE样本，在人体肿瘤中进一步验证上述实验结果。 他们首先检测了MPE样本中的免疫细胞和细胞因子，证实了MPE的免疫“冷感”。然后将LNP-CDN与MPE混合，流式细胞术显示LNP-CDN被单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞所摄取，并诱导M1相关基因的表达增加，激活NK细胞，从而增强了对肿瘤细胞的溶解作用。加入PD-L1抑制剂后，NK细胞的细胞毒性作用进一步增强。这提示LNP-CDN在人类MPE中具有潜在的治疗作用。 当然上述实验仍需临床试验来验证，期望LNP-CDN尽快开展临床试验，为MPE患者提供更高效的治疗方案。
图片来自Unsplash 参考资料: Yang Liu et al. Intrapleural nano-immunotherapy promotes innate and adaptive immune responses to enhance anti-PD-L1 therapy for malignant pleural effusion. Nature Nanotechnology, 2021. DOI: 10.1038/s41565-021-01032-w _________ 肺腾病友群 _________ |
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