江山代有才人出，创新胰岛素制剂将带来何种突破？

尚振奇 2022-03-11

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*仅供医学专业人士阅读参考

创新胰岛素制剂能否给糖尿病患者带来突破性、高“性价比”方案？

历经百年发展，包括胰岛素在内的8大类降糖药为糖尿病患者血糖管理立下汗马功劳，而头号选手——胰岛素，更是在临床中有着不可动摇的地位。随着科学的不断的发展，胰岛素从一代、二代到三代不断更新迭代，更好地满足患者需求，而未来，胰岛素的发展方向又在哪里？

科学家们不断创新，希望能够研发更接近生理的胰岛素类似物^[1]。如何从胰岛素制剂中发现兼顾疗效和安全性、能使得患者长期依从治疗、获得更好血糖控制的药物？创新型双胰岛素制剂可能是我们所期待的变革。

以疗效和安全性为抓手，创新药物或能脱颖而出？

胰岛素种类繁多，其中《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[2]推荐的三种胰岛素起始治疗方案里，除了我们熟知的基础胰岛素（中效或长效胰岛素类似物）和预混人胰岛素、预混胰岛素类似物外，双胰岛素类似物也被推荐为胰岛素起始治疗方案之一。

作为创新型胰岛素制剂，目前上市的可溶性双胰岛素类似物只有德谷门冬双胰岛素。德谷门冬双胰岛素2019年12月正式进入中国市场，2020年被纳入国家医保目录，2021年被纳入《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》、《德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导意见》及《基层2型糖尿病应用专家共识》^[2-4]。

德谷门冬双胰岛素是全球首个新一代可溶性双胰岛素，它由70%的基础胰岛素（德谷胰岛素）与30％的餐时胰岛素（门冬胰岛素）组合而成，可同时覆盖空腹和餐后血糖。起始德谷门冬双胰岛素治疗通常可每日一次（QD）或每日两次（BID）注射，根据患者实际情况进行选择，为患者提供了便利，且两种起始方案都是有效性与安全性俱佳。其降糖疗效和安全性数据可以从以下研究中窥见一斑。

理想的血糖控制^[5-7]

■ 对于口服药控制不佳的患者，Onishi研究表明，相比于甘精胰岛素QD方案，德谷门冬双胰岛素QD方案能更显著降低患者糖化血红蛋白（HbA_1c）（P<0.01），血糖控制达标（HbA_1c<7%）比例更高，且确证性低血糖和夜间确证性低血糖事件数上，数值更低（P=NS）。此外，德谷门冬双胰岛素组HbA_1c<7%且没有确证性低血糖的患者比例更高（43% vs 25%；P<0.01；图1）^[5]。

图1 同样一针起始，德谷门冬双胰岛素组HbA_1c控制更优，达标率更高

■ 同样对于口服药控制不佳的患者，研究对比了起始德谷门冬双胰岛素BID和门冬胰岛素30 BID对照组治疗的有效性和安全性，结果显示，26周治疗后，两组患者的HbA_1c控制相似，德谷门冬双胰岛素组患者的平均HbA_1c降至6.6%。相比于对照组，使用德谷门冬双胰岛素的患者FPG降幅更优（-4.3mmol/L vs -3.3mmol/L）（图2）。同时使用德谷门冬双胰岛素的患者总体确证性低血糖事件发生风险减少54%；夜间低血糖事件发生风险减少75%^[6]。

图2 两组HbA_1c降幅相似时，德谷门冬双胰岛素FPG控制更优

■ 对于已应用基础胰岛素（联合或不联合口服降糖药）血糖控制不佳的患者，研究提示，与甘精胰岛素+门冬胰岛素方案相比，德谷门冬双胰岛素方案在治疗第38周时达到目标HbA_1c而无低血糖患者比例更高（22.5% vs 21.1%），同时德谷门冬双胰岛素治疗还显著降低夜间低血糖风险（RR 0.61，图3）^[7]。同时注射次数更少，注射时间更加灵活，克服了多针方案的复杂性。

图3 德谷门冬双胰岛素方案夜间低血糖风险较甘精胰岛素+门冬胰岛素方案更低

改善患者生活质量^[8]

生活质量也是糖尿病患者选择治疗方案时需要考虑的重要因素，注射疼痛、注射便利性、对低血糖的恐惧等均会对患者的治疗依从性产生影响。研究提示，虽然空腹血糖日间变异性没有改变，但由预混胰岛素改换为德谷门冬双胰岛素治疗患者的日内血糖变异性、早晚血糖控制和生活质量均有改善。尤其值得关注的是，生活质量量表（ITR-QOL）得分显示，德谷门冬双胰岛素组患者生活质量有所改善^[8]。

理想的血糖控制、不增加低血糖风险及更高的生活质量使德谷门冬双胰岛素成为患者控糖的有力武器，每日1～2针即可兼顾有效性与安全性，如此简化的胰岛素治疗方案有助于让患者坚持治疗，从而降低临床事件风险，最终节省医疗支出。

基于充足的循证医学证据，2020年版《中国2型糖尿病防治指南》^[2]将德谷门冬双胰岛素推荐作为胰岛素起始治疗方案之一，指出该药一般从0.1~0.2U·kg⁻¹·d⁻¹起始，于主餐前注射，根据空腹血糖水平调整剂量直至达标。肥胖或HbA_1c>8.0%的患者，可选择更高剂量起始。德谷门冬双胰岛素每天1次治疗，剂量达到0.5U·kg⁻¹·d⁻¹或30~40U餐后血糖仍控制不佳，或患者每天有两次主餐时，可考虑改为每天注射2次。

《中国老年糖尿病诊疗指南（2021年版）》^[9]指出，德谷门冬双胰岛素每日注射1~2次，与多次胰岛素注射疗效相当，注射次数少，患者用药依从性较高。

小结：

历经百年发展，新时代下，创新型胰岛素制剂——德谷门冬双胰岛素或可凭借其有效性、安全性及便利性，使得患者更能坚持治疗，从而提供更高的药物经济学价值，在众多胰岛素中突破重围，满足患者高品质用药的需求，为患者提供能够长期获益的选择。

参考文献：

[1]Cheng AYY, et al. Adv Ther. 2019 May;36(5):1018-1030.

[2]中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病杂志. 2021;13(4): 315-409.

[3]朱大龙, 赵维纲, 匡洪宇, 等. 中华糖尿病杂志. 2021;13(7):695-701.

[4]中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会《基层2型糖尿病胰岛素应用专家共识》编写专家组. 中华全科医师杂志. 2021;20(7):726-736.

[5]Onishi Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(9): 826-32.

[6]Franek E, et al. Diabet Med. 2016 Apr;33(4):497-505.

[7]Philis-Tsimikas A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2019;147: 157-165.

[8]Fujimoto K, et al. Diabetol Metab Syndr. 2018;10:64.