急性肾脏疾病的概念进展和术语演变

  翻译/总结：叶瑞   校对：席绍松

摘要

在过去十年中，对流行病学、病理生理学和生物标志物的新见解改变了我们对急性肾功能障碍/损害及其与随后慢性肾病的关系的理解。依靠溶质清除生物标志物（血清肌酐水平和尿量）确定急性肾损伤（AKI）的概念仍有缺陷，已受到肾小管应力和/或损伤新生标志物鉴定的挑战。这些新的生物标志物的表达先于常规生物标志物的变化，可以提高其预测能力，因此可能提高AKI定义的临床准确性。此外，由于需要在AKI的临床和流行病学框架内考虑AKI的复发、持续时间和慢性肾脏疾病的进展，因此出现了急性肾脏疾病的概念。需要对急性肾损伤综合征进行新的定义。

 正文：

引言

        从20世纪的最后四分之一时间开始，我们有效识别和管理许多急性疾病以避免严重器官损伤的能力不断提高。这些进步极大地改变了治疗，促进了新疗法的发展。同样地，急性肾脏疾病以前只有在严重到需要体外治疗（即肾脏替代治疗）时才被认识到，但现在急性肾损伤（AKI）的概念包括不太严重的肾脏损伤形式。由于危重病监护、手术和麻醉方面的进步，患者能够在糟糕的疾病和创伤中存活下来。但是，这些改善伴随着急性器官功能障碍的增加，超过一半的重症监护患者患有或发展为AKI。患有AKI的患者有些会康复，有些往往无法康复，最终发展为慢性肾病（CKD）。

自2012年发表KDIGO标准（补充表1）以来，我们对AKI流行病学、病理生理学和诊断的理解取得了重大进展，引发了越来越多的争议。一方面，AKI标准仍然有效和有用，尚未出现可接受的替代方案，但另一方面，这些标准有明确和重要的局限性，应予以解决。这一观点探讨了更新AKI分类标准的优缺点，并考虑了在不久的将来可能发生的变化。我们还探讨了与当前AKI概念框架相关的许多复杂问题，以及使我们对AKI的理解复杂化的相关知识差距，及它与CKD的关系。

AKI分级现状

      目前的AKI分级系统在我们对AKI流行病学的理解中取得了重要进展。在2004年发布风险、损伤、衰竭、丧失和终末期肾病（RIFE）标准之前，人们对AKI（当时称之为急性肾衰竭）的流行病学了解甚少，也无法获得发病率和患病率的可靠估计。之后在2007年建议对这些标准进行修改，并将其纳入2012年KDIGO指南，该指南扩展了AKI标准，以协调成人和儿童标准。这些标准使我们能够评估全世界每年AKI的发病率，据估计每年约有40例/1000人。

AKI不是急性肾小管坏死或急性肾功能衰竭的同义词，因为AKI一词涵盖了该综合征的整个范围，从肾功能的微小变化到有肾脏替代治疗的需求。重要的是，肾衰竭这一术语经常合并急性和慢性疾病，而AKI标准是针对存在或不存在潜在CKD时功能的急性变化的。加强AKI的定义以解释该综合征的这些不同表现非常重要，因为即使住院患者的肾功能发生微小变化，也会导致短期或长期结果的显著变化。此外，临床严重程度评分，如脓毒症相关器官衰竭评估（SOFA），根据血清肌酐进行肾脏评分，而不考虑基线功能（甚至不考虑年龄或性别对正常肌酐水平的影响）。此类评分可能与死亡风险正相关，但他们并没有量化急性肾功能障碍。因此，准确的AKI严重程度分期不仅对肾病很重要，而且对其他临床学科（例如败血症、心力衰竭或肝病）也很重要，因为AKI最常见，直接影响基础疾病。

与目前CKD分级标准类似，当前AKI标准中最迫切需要的改变是将肾损伤的测量与功能改变相结合，因为损害可能在没有功能改变的情况下发生，而功能改变可能在没有损害的情况下发生。肾功能改变目前较肾损伤更易于监测，因此已成为诊断AKI标准的基础。重要的是，AKI诊断的未来进展将影响AKI的概念发展。如果诊断性检查（包括影像学和组织学）可用于确定AKI的这么一个阶段，即在没有肾脏损害的情况下功能受损，则使用“损伤”一词可能不再合理。2012年KDIGO指南通过将AKI首字母缩略词定义为急性肾损伤或损害，提出了此类情况的解决方案。因此，未来AKI概念的变化应该能够区分损伤和损害。

    在CKD中，除了通过使用估计或测量的肾小球滤过率（GFR）来评估肾功能外，还可以使用尿白蛋白与肌酐比值（UACR）等肾脏结构损伤的标志物来评估疾病的严重程度和进展。在AKI中，哪些生物标记物符合此目的，何时进行测量，需要什么样的参考值尚不清楚，需要进一步调查（表1）。值得注意的是，能够预测功能变化的生物标志物可能无法量化损伤。

    与其他急性疾病的分期类似，目前的AKI标准并未考虑功能障碍和/或损害的持续时间。持续性、复发和AKD（下文将详细讨论）等术语可用于描述AKI的持续时间。一些研究人员认为，AKI的病因也应包括在AKI的定义标准中，除非有证据表明，由不同原因侵犯引起的肾功能障碍或损害程度不同，否则这种复杂性可能是不合理的。

急性肾功能障碍和损害

与其他器官类似，肾脏功能和结构的变化可能是生理或病理性的（图1）。为了本综述的目的，我们在AKI的背景下为两个关键术语——功能障碍和损害——提出了以下概念框架。

肾功能障碍

肾脏具有多种功能，包括内分泌（促红细胞生成素的产生）、调节功能（酸碱、体液和电解质）。然而，在AKI的整个过程中，只有小分子（即尿素和肌酐）的清除（GFR的替代指标）在患者中被常规量化和监测。不过即使是这种方法也不像看上去那么简单。首先，由于需求的变化，GFR可以在没有病理学的情况下发生变化，例如，GFR随着蛋白质负荷的增加而增加，随着禁食而减少，当循环血容量下降时，GFR也会减少以保持血管内容量。因此，GFR因饮食而异，以及药物暴露或生理条件（包括怀孕）而变化，但此类适当的生理反应不应归类为肾功能障碍。无论出于何种原因，心输出量减少后GFR也会减少。最后，GFR的临床替代物是血清肌酐，只有当大量（~50%）GFR丢失时，血清肌酐浓度才会发生变化，并受到多种混杂因素的影响，如肌肉质量、肌肉损伤和肌酐合成或肾小管分泌的变化。然而，我们仍然将AKI的定义建立在1周内血清肌酐增加50%或增加>26μmol/l/48 h的基础上。

目前AKI定义的另一个关键标准是少尿。然而，困扰肌酐作为功能障碍标志物的问题也与少尿有关。少尿和肌酐都是不敏感的功能障碍的标志，但同时使用这两种标志可以提高敏感性和特异性。在危重患者中，即使是4小时少尿对随后用肌酐定义的AKI也只有50%的敏感性。值得注意的是，心脏手术后单纯性少尿会增加GFR持续下降的风险。在重症监护病房（ICU）外，尿量监测很少精确或准确（甚至可能在ICU内也不准确）。ICU中超过三分之一的AKI患者（包括10%的3期AKI患者）的定义标准仅为少尿。有趣的是，仅通过尿量定义的3期AKI比仅通过血清肌酐定义的3期AKI的住院死亡率更高（17.7%对11.6%）。在危重患儿中，仅根据血清肌酐对AKI进行评估，未能在67.2%的少尿（<0.5 ml/kg/h）持续6小时或更长时间的患者中识别AKI 。在ICU之外，少尿对AKI分类的影响程度目前尚不清楚。因此，少尿和肌酐是严重不完善的肾功能不全标志物，但它们被用来定义肾功能不全、并作为评估AKI中潜在功能不全标志物的准确性、价值和有效性的基准。这种历史偏见需要通过更新AKI标准和分期来解决。

肾功能储备

    健康个体具有肾小球滤过的储备能力，称为肾功能储备（RFR），可在滤过需求增加时使用（例如，在蛋白质负荷后）。RFR的丧失可能先于功能丧失，代表评估肾功能不全的另一种方法（图2）。2016年，由于刺激GFR和基线GFR之间的差异，RFR的评估在绝对值上进行了标准化和量化。在具有相同静息GFR的患者中，RFR可能区分AKI风险较高（RFR较低）和风险较低（RFR较高）的患者。例如，由于高龄、高血压或AKI导致的肾单位丢失可能会逐渐破坏RFR，直到静息和应激GFR一致（图2）。在此之前，GFR将在基线情况下保持正常，血清肌酐水平将在正常范围内。从那时起，肾单位功能的任何进一步消减都将导致GFR的进行性丢失。重要的是，GFR的降低只会在以下情况下转化为血清肌酐的增加：≥50%的肾单位功能受损。轻度损害肾脏滤过的损伤可能会削弱RFR，而不会由于完整肾单位的代偿性过度滤过而导致基线GFR降低。因此，除非进行检测，否则RFR的丢失是无症状的、GFR的丢失是无症状的，直到肾单位的临界质量受到损害。因此，在许多患者和多数情况下，功能丧失和损害可能仍处于亚临床状态。如果在有AKI风险的患者中常规进行RFR评估以测量肾功能不全，则可以确定这种隐匿的功能丧失，这与心脏应激试验用于确定有心肌梗死风险的患者的方法类似。例如，术前测量RFR可能允许进行风险分层，从而指导手术时机或类型、药物选择和围手术期监测方法。

肾损害

肾损害不一定会引起肾功能标志物的变化，应独立于肾功能进行评估。在这里，我们考虑了三种可能表明AKI中存在肾脏损害的证据：组织病理学变化检测活检样本或尸检；在缺乏可降低功能的已知因素（例如，接触影响GFR的药物）的情况下，功能持续丧失；当死亡是一个相互竞争的终点时，死亡、透析和持续性肾功能不全——通常被称为主要不良肾事件（MAKEs）。如果没有检测肾脏损害的金标准，这些参数的敏感性和/或特异性可能无法确定。此外，如果金标准是组织学的，则需要控制数据来确认可以识别细微变化。例如，在尸检样本中，急性肾小管坏死的存在可能不清楚，并且组织学变化分级可能不一致。此外，获取肾活检样本可能并不总是可行的，尤其是在危重患者中。持续90天以上的肾功能障碍通常被认为是不可逆的，因此相当于肾损伤。然而，死亡可能发生在90天之前，因此此类患者需要更早的时间点来评估肾功能。

    肾脏损害表现为多种方式（图3）。例如尿液中存在白蛋白或红细胞，可提示肾小球损伤，并用于CKD的分类。在AKI中，可以观察到小管间质纤维化，但在AKI的早期可能不存在。肾小管细胞的空泡化和去分化也常见于AKI的实验模型和AKI患者的肾活检样本中，但这些变化是否代表损伤尚不清楚。小管细胞凋亡或坏死虽然不太常见，也是损伤的明显表现。重要的是，肾小管是AKI损伤的主要部位，因此，评估肾小球滤过作为AKI诊断或严重程度的衡量标准可能是不恰当的。肾小管-肾小球反馈将GFR与肾小管功能联系起来，并且已经提出了肾小管功能的直接评估（例如进行速尿应激试验），但尚未在临床实践中常规进行。

亚临床肾损害

不损害GFR的肾脏损害不会导致血清肌酐（或与肾脏滤过有关的其他功能标志物）的改变，也可能不会影响尿量。这种损伤水平被称为“亚临床”水平，因为它低于临床检测阈值。然而，随着损伤生物标志物的使用，这个术语的含义已经开始改变。例如，白蛋白在某些形式的CKD中被用作损伤标志物，并作为蛋白尿或UACR用于CKD的定义和分期。因此，在CKD中，一种不是GFR（功能）指标的尿液生物标记物被用来帮助确定病情的定义和分期。然而，尽管有一致的证据表明某些尿生物标志物与AKI的发生风险相关（与尿白蛋白与CKD严重程度相关的方式类似），但目前尚无尿生物标志物用于AKI的分期或定义。值得注意的是，尿白蛋白和UACR也被评估为AKI的损伤标志物。

尽管许多因素决定肾损害是否与功能障碍相关，但它们通常与损伤的性质或患者的易感性有关，这不仅包括基础肾功能（包括RFR），还包括诸如并发症的存在以及可能的遗传构成等因素。一般来说，侵犯越大，患者出现功能障碍所需的敏感性越低。相反，低易感性患者需要更大的侵犯才能表现出功能障碍。在AKI研究领域，肾小管损伤标志物包括肾损伤分子1（KIM1；也称为HAVcr1），它是近端小管损伤的标记，和中性粒细胞明胶酶相关的脂质沉积蛋白（NGAL），后者对远端小管更具特异性。当这些标记物可以检测到损伤时，它不再是“亚临床的”（因为它变得可检测），尽管它可能仍然是“亚功能的”，因为这些标记物的存在可能先于功能障碍标记物的变化（即肌酐和尿量）（图4）。例如，在CKD患者中，尿KIM1升高可预测5-6年内死亡率或肾衰竭。此外，FDA批准KIM1作为肾毒性标记用于临床前研究，因为它可以检测非常小的药物毒性水平。

尿[金属蛋白酶抑制剂2] ·[胰岛素样生长因子结合蛋白7]([TIMP2]·[IGFBP7]，也被FDA批准用于临床，可预测1期AKI患者9个月时死亡或肾功能衰竭，也可预测心脏手术后3个月RFR的丧失，即使没有AKI证据的患者也是如此。然而，许多刺激可以诱导TIMP2和IGFBP7的表达而不会造成损伤。例如，营养缺乏或缺氧模拟培养的人肾小管上皮细胞释放TIMP2和IGFBP7而不造成细胞损伤。在患者中，缺血预处理可能是一种亚损伤性刺激，可诱导保护性反应。在应激条件下，即使在没有损伤的情况下，TIMP2和IGFBP7的上调表明它们可能是应激生物标志物而不是损伤标志物，并引出了急性肾应激的概念。某种程度的负担（或持续的压力），单独或与功能改变结合，是否可以作为损伤的有效标志尚不清楚。

功能障碍和损伤的相互作用

      肾功能恶化（KDIGO标准的重点）与肾损害可能性之间的关系是复杂的。各种情况下，包括容量状态和药物可以降低GFR，而不会造成肾脏损害。相反，在肾功能损害达到临床检测极限之前，可能会发生实质性肾损害。当然，肾损伤可能与功能丧失平行，因此50%的功能丧失相当于50%的肾单位丧失，但这种精确匹配并不常见。尽管如此，在肾功能严重丧失的情况下，尤其是在严重疾病的临床情况下，肾损害的可能性很大。因此，在一项对150例AKI患者肾活检样本的研究中，几乎所有符合KDIGO AKI 2或3期标准的患者都有肾损伤的活检证据。然而，在另一个病例系列中，只有65%的肾损害活检患者符合AKI标准。虽然该队列不能代表一般人群，因为所有患者都有活检指征（通常是血清肌酐或蛋白尿逐渐变化），但该发现进一步表明，在不符合功能障碍标准的情况下，可能会发生损害。

    美国国立卫生研究院资助的肾脏精确医学项目联盟已经开始将通常不会接受肾活检的AKI（和CKD）患者纳入研究活检研究。这项研究的早期结果有望在2021年获得，并有助于阐明AKI患者的组织学损伤程度及其与CKD的关系。最后，尽管纠正了容量状态并停止了可降低GFR的药物治疗，但GFR的持续丧失（例如>7天）增加了肾脏受损的可能性。

         

损伤的可逆性和与功能改善的关系

      一些类型的肾损伤可能是可逆的(失去的肾小管细胞可以被替代)，而其他类型的损伤可能是永久性的。然而，在亚功能肾损伤患者中，损伤的可逆性不能通过改善功能来跟踪。即使在功能丧失的患者中，功能恢复也可能掩盖未解决的肾脏损害，从而导致纤维化，最终导致CKD。例如，在脓毒症小鼠模型(盲肠结扎和穿刺)中，尽管组织学上存在明显损伤，但在脓毒症相关AKI的24小时内，肾功能恢复到基线。有趣的是，升高的NGAL水平也在大约24小时后恢复到基线水平，但纤维化的证据在2周后变得明显。因此，根据损伤的时间和性质，不仅功能标记物可能会忽略亚临床损伤，损伤标记物也可能会忽略。

在一项研究中，110例接受选择性心脏手术的静息GFR正常的患者，对每个患者进行术前高口服蛋白负荷肾应激试验，并在3个月后重复。主要终点为7天内AKI(15例(13.6%)发生AKI)，次要终点包括3个月时GFR和RFR的测量以及尿液生物标志物的表达。AKI患者术前RFR明显降低(P <0.001)，并预测AKI，其AUROC曲线下面积为0.83 (95% CI: 0.70-0.96)。术前RFRs为15 ml/ min/1.73m²的患者发生AKI的可能性增加了11.8倍(95% CI: 4.6-29.9;P< 0.001)。所有患者3个月静息GFRs均正常(98.6 ml/min/1.73 m²;四分位范围(IQR)87.8-107.1)，但发生AKI的患者在90天时RFR显著下降(基线13.8 ml/min/1.73 m²(IQR 8.7-24.3)，而在发生AKI后90天时为9.1 ml/min/1.73 m²(IQR 7.1-12.5);P < 0.001)。RFR的损失与无AKI但生物标志物(TIMP2和IGFBP7)阳性的患者相似(从基线的25.9 ml/min/1.73m²(IQR 19.4-31.1)到19.2ml/min/1.73 m² (IQR 15.7-22.7);P<0.001)。相比之下，没有AKI且生物标志物阴性的患者没有任何RFR损失。因此，在择期心脏手术患者中，术前RFR是AKI的高度预测指标，AKI与90天RFR丢失相关。

与AKI损伤或应激定义相关的是，在上述队列中，尿[TIMP2].[IGFBP7]升高确定了即使在没有AKI的情况下仍继续存在RFR损失的患者。在某种程度上，3个月时RFR的丧失反映了永久性的功能丧失，本研究建立了肾应激和不可逆损伤之间的联系。

另一项研究报道，尿[TIMP2].[IGFBP7]升高仅在至少1期AKI也存在时预测不可逆损害。然而，在本研究中，不可逆损伤定义为9个月时死亡或接受透析，这两种结果的损伤阈值预计将高于3个月时RFR的损失。因此，通过应激生物标志物的升高检测到的肾应激可能导致AKI，尽管在临床上无法检测到，但只能通过测量RFR和/或可能通过直接组织学检查检测到不可逆损伤(图4)。

   重要的是，损伤后的过程似乎也决定了远期结局。受损的肾小管可能重新上皮化并恢复其功能，也可能发生所谓的适应性不良修复，导致纤维化。适应性不良修复的标记物如纤维化前基因表达和毛细血管稀疏可能在AKI后出现，并预示着CKD的进展。

AKI后的临床结局

      AKI有短期和长期的结局。在短期内(例如前30天)，AKI以各种方式影响患者的发病率和死亡率(图5)，在AKI中GFR的特点是不稳定，肾脏排出的药物的清除是不可预测的，这导致了药物不良事件的高发生率。

    远期结局包括CKD的发展或进展。对82项队列研究的系统回顾报告了AKI与远期预后(肾脏和非肾脏)的相关性，发现AKI与CKD、肾衰竭和死亡未来风险增加之间存在明确、可靠和独立的相关性，且随着AKI严重程度的增加，风险也梯度增加。AKI与每100人-年增加10例CKD和每100人-年增加0.4例肾衰竭相关。在人口层面上，这些发现表明AKI具有重大的长期公共卫生影响。因此，正确定义AKI对于评估治疗效果和风险分层至关重要。在未来10年，制定预防AKI- CKD进展的计划很可能成为未来肾脏病研究和实践的重点。

AKI临床病程

       在诊断和/或分期方面，AKI临床病程（包括逆转(包括肾功能障碍持续时间和恢复程度)和复发）的概念尚未被纳入其共识定义。例如，心脏手术前一天，患者血清肌酐为100μmol/l，手术后的前3天，血清肌酐分别增加到110 μmol/l、115 μmol/l和125 μmol/l。在随后的3天，血清肌酐可能在120 ~ 125 μmol/l之间变化，在第7天保持在125 μmol/l。目前，按照KDIGO标准，这样的患者不会有AKI。相比之下，如果同一患者术后第1天血清肌酐为130 μmol/l，第2天降至100 μmol/l，则诊断为1期AKI。这种诊断结果在临床上是不合逻辑的。在这两种情况下，该事件都是急性的，在第一种情况下估计的GFR (eGFR)损失曲线下的面积要大得多。这些临床观察支持在考虑基线至峰值肌酐或达到>26μmol/l增加所需时间的当前方法之外的其他考虑。尽管在早期对AKI进行分期或分级时，不能将AKI持续时间考虑在内，但它是长期预后的关键危险因素。这表明，在最终确定AKI严重程度时，应将其纳入考虑范围。

重要的是，AKI的远期结局可能无法从其早期过程中预测。肾功能早期恢复的患者通常比肾功能仍受损的患者预后更好。然而，一些AKI患者只有短暂的功能障碍，但仍会出现长期并发症。例如，在一项包括6637例心脏手术患者的研究中，超过40%的患者出现了孤立性少尿(基于血清肌酐标准无AKI)。在无AKI患者中，6个月时的MAKEs从4.5%增加到7.6%(P<0.01)。即使仅由少尿定义的1期AKI(即，根据肌酐标准，少尿>6小时但<12小时且无AKI)也与在6个月时 MAKEs的增加风险相关(优势比1.76;95%CI:1.20-2.57;P = 0.004)。

    除了持续性和/或缺乏快速解决，在CKD定义之前的90天内，也应考虑复发或复发性AKI的概念。在一次住院期间经历多次复发(即多次AKI发作后GFR恢复)的患者可能比经历一次AKI发作的患者有更严重的AKI形式。值得注意的是，考虑到急性或长期疾病导致肌肉质量下降，血清肌酐生成减少，并导致GFR过高，复发AKI后的恢复可能很难准确界定。 

急性肾病

       也许当前AKI概念框架中最重要的问题是AKI和CKD的定义及其分期没有很好地联系在一起。患者可能在肾损伤急性发作后发展为CKD，但从未达到AKI的标准，或者他们可能有严重的AKI，只是部分恢复，从未达到CKD的定义。AKI和CKD之间的空间仍然是模糊的，这需要在新的定义中解决。2012 KDIGO指南提出了研究建议AKD的概念,将根据CKD标准（小于90天）进行定义 (补充表1)。根据这个概念框架，肾脏疾病如果存在小于90天就是急性的，如果存在大于90天就是慢性的。AKI指的是满足特定AKI标准的AKD子集，而90天之内的所有其他形式的肾脏疾病都被称为AKD。

    在一项对100多万加拿大居民的研究中，AKD无(明显)AKI据报道是很常见的，在既往无CKD的人群中，每100人的发病率为3.8，在既往有CKD的人群中为0.6。在6年的随访中，使用Cox比例风险和竞争风险模型，AKD无AKI(与无肾脏疾病相比)与发生新的CKD(调整亚风险比(sHR),3.2)、已存在CKD进展(调整sHR, 1.4)、肾衰竭(调整sHR, 8.6)/和死亡(调整HR，1.4)有关。重要的是，不能确定是否存在但未检测到AKI(即，功能标准的变化是否比AKI分类所需的变化来得慢)。一些患者可能也有未诊断的CKD，尽管研究人员通过对数据完整的患者子集进行敏感性分析，煞费苦心地排除了这一点。尽管如此，这些结果是重要的，因为它们强调AKD，无论是否有AKI，都对患者的长期预后有巨大的临床显著影响。然而，最初的AKD标准对于没有恢复或部分恢复但不符合CKD定义的AKI患者无效。例如，如果eGFR为130 ml/min/1.73 m²的患者GFR急性下降50%，则符合2期AKI的标准。他们的eGFR仍然是60 ml/min/1.73 m²，根据目前基于CKD的AKD定义，如果他们的eGFR恢复到130 ml/min/1.73 m²，他们与eGFR从65 ml/min/1.73 m²一直没有改善的患者没有什么不同。然而，这些患者的1年生存率有显著差异。急性疾病质量倡议(ADQI)工作组已经采取了解决这一差距的初步步骤，其中AKI分期在AKI后继续应用，AKI事件可能会随着肾功能恢复和损害标志物(如蛋白尿)的消失而解决。尽管AKI事件可能已经得出结论，但残存的损伤或功能障碍对健康有重要影响，应在90天内解决。该小组还讨论了高滤过和RFR丢失可能导致GFR明显恢复的情况。

生物标志物和AKI结局

        除了可以检测肾脏损伤的生物标志物(例如，KIM1和NGAL)，一些生物标志物可以指示肾脏功能障碍(例如，胱抑素- C和前脑啡肽- A)。所有这些标志物都被评估了它们预测血清肌酐或完全KDIGO标准定义的AKI的能力。虽然这些生物标志物的开发并不是为了提高AKI的预后，但一些研究已经探索了它们预测AKI后临床结果的能力，如死亡或接受透析。例如，在181例社区获得性肺炎后的AKI患者中，血浆NGAL可以预测死亡、需要肾替代治疗(KRT)和出院时的持续性AKI (AUROC为0.74)。

尿液KIM1也有类似的结果。与最低四分位数的患者相比，尿液KIM1水平在第4个四分位数的患者中需要透析和医院死亡的几率高3.2倍。在152例重症AKI患者中，尿肝型脂肪酸结合蛋白(L- FABP)预测短期预后的AUROC为0.79，其中包括AIK的进展、KRT需要和7天内死亡。随后，结合KDIGOAKI标准，研究了肾脏应激标志物TIMP2和IGFBP7预测9个月死亡或透析的能力。总的来说，这些结果进一步支持将应激和/或损伤生物标志物纳入AKI定义。许多AKI持续性、恢复和有益或致病分子过程的标志物已经被确定，这些标志物可能在AKI分期中提供有用的信息(表1)。

       AKI的分类标准必须具有生物学和流行病学上的合理性，能够进行精确和准确的测量，与肾脏具有临床可接受的相关性，并与相关结局有关(补充表2)。尿量和肾脏损害的生物标志物似乎都是相同的。就流行病学的合理性而言，大量数据支持肌酐和尿量的使用，但关于生物标志物的使用收集的数据较少。然而，涉及数千名患者的研究报告了生物标志物与GFR的后续变化之间的关联，以及它们与重要的患者结局(如死亡率)的独立相关性。尿量、血清肌酐和生物标志物的精度和准确性在临床上同样可以接受;这些标准在与肾脏的相关性和与关键结果的相关性方面也是相似的。因此，新的生物标记物与旧的生物标记物(肌酐和尿量)不应被区别对待。

结论

        虽然现有的KDIGOAKI标准仍然有效和有用，但它们有明确和重要的局限性，可以通过包括肾脏应激或损害的检测来解决。对于这一目的，哪些标记最准确，在什么临界值尚不清楚，但已经提出了许多候选标记(表1)。重要的是，一个能很好地预测AKI(由功能性改变如尿量和血清肌酐定义)的标记，可能不能很好地与功能性标记结合来改善分类，即使它是一个损伤标记。我们同意2020年的一项提案，即AKI可以也应该分为损伤不伴功能障碍 (亚临床)、功能障碍不伴损伤(如观察到的，快速逆转氮血症病例)和功能障碍伴损伤。

随着AKI分类扩展到包括生物标志物，一个与早期定义向后兼容的框架对于与早期研究进行比较非常重要。此外，鉴于其低成本和在临床医学中的普遍存在，血清肌酐在未来许多年仍可能发挥作用，至少作为一种筛查和/或监测工具。基于血清肌酐(和KDIGO标准)的电子预警系统的使用已经开始在临床结果中显示出改善。这些系统的有效性也可能随着生物标志物的添加而提高，但这些增强工具在临床上广泛应用可能还需要一段时间。

    更新AKI标准很重要，但重新审视AKI的概念框架及其与CKD的关系也至关重要。将AKI持续时间纳入分期标准对于需要实时考虑AKI分期变化以指导治疗的急性综合征来说可能不可行。但是，可以使用持久和复发AKI的概念。最终，AKD和CKD可以进一步用于阐明肾脏疾病的持续时间(图4)。KDIGO即将开展的共识和指南开发工作是专门针对这些问题的，正在进行的全球研究将继续推动这一重要领域的进展。