|
张楷晨 成都中医药大学附属医院重症医学科 四川省中医紧急医学救援队队员 急性肾损伤（AKI）被认为是存在异质性的一组临床综合征，不仅影响急性期的发病率和死亡率，也影响病人的长期预后。本文将提供危重患者AKI各方面的最新进展。重点将放在AKI的预测和早期发现（例如：生物标志物在识别高危患者中的作用，以及人工智能在AKI预测中的使用），AKI的病理生理和不同表型的研究进展，以及肾毒性及器官交互影响的研究进展。除此之外，AKI的预防（主要聚焦在容量管理，肾脏的灌注压和血管活性药物的选择）和支持治疗也有探讨。最后，AKI后长期后遗症的风险也会有描述，包括慢性肾脏疾病的发生或进展，心血管事件和死亡率。 急性肾损伤(AKI)的统一定义已经成为建立AKI流行病学的重要一步。AKI影响30-60％的危重患者，且与危重患者的急性发病和死亡率相关。现有的证据也表明AKI加重慢性肾脏病的进展及急性加重，增加心血管并发症风险，AKI的反复发生及远期死亡率的增加。目前预防AKI进展仅限于血流动力学和容量状态的优化及避免肾毒性药物。有效药物治疗的探索被诊断的延迟、复杂且未被完全阐明的病理生理过程限制。AKI是一种具有不同病因、病理生理和临床表现的异质综合征，这一认识有助于我们在AKI的治疗方面取得进展。在本文我们将讨论早期诊断AKI的方法、临床表型、病理生理、肾毒性、最佳的支持治疗以及康复和长期随访的重要性。肾替代疗法(RRT)不在本文讨论范围内。虽然肾脏具有很多功能，但是AKI被定义为肾小球滤过率下降。KDIGO工作组为临床实践提出了AKI定义和分期的共识（KDIGO定义），该定义主要指标为7天内肌酐的增加和尿量减少（图 1），这两个指标替代了肾小球滤过率（GFR）。该定义使该领域的相关研究得以简化。然而，肌酐和尿量也可能被非肾脏和非GFR的因素所影响，因此，这两个指标并非GFR降低的完美替代标志物。所以，KIDGO对AKI的定义需要结合临床背景来理解。如何确定基线肾功能的争议是该定义的另一个缺陷。尽管人们对将少尿作为肾功能的标志物表示担忧，但有证据表明少尿患者预后更差。另外，由于肌酐半衰期长和存在肾脏储备功能对肌酐升高的出现延后的因素（在基础GFR下降之前肾脏储备能力开始被启动），Scr需要时间来准确反应GFR，这导致肾损伤识别被延迟。可能的解决方法是更及时的监测GFR的下降，可以2h或4h监测肌酐清除率，根据两次连续的肌酐测定计算eGFR的动态变化，或者通过注射经肾脏清除的化学物质（比如碘海醇）观察其血浆浓度变化来评估肾小球滤过率。这些方法尚未在 ICU 环境中得到广泛研究或使用。注射染料和荧光探针进行床旁实时 GFR 测量有望能早期诊断肾功能损害的研究正在进行中，但尚未获得监管部门批准 。胱抑素-C及其他肾小球滤过率的标志物可能在肌肉萎缩的情况是有用的，但也受合并症的影响。
图 1 AKI 发展和进展的不同阶段以及相关的诊断测试。AKI 急性肾损伤、金属蛋白酶 TIMP 组织抑制剂、IGFBP 胰岛素样生长因子结合蛋白、NGAL 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、UO 尿量 AKI延迟诊断被认为是药物试验疗效不佳的原因。这也解释了大家对生物标志物预测KIDGO AKI有浓厚兴趣的原因（在过去5年有1700篇文章发表）。理想情况下，在满足KIDGO定义的AKI之前（所谓的“亚临床AKI”）生物标志物的升高表明肾损害，因此生物标志物的升高可能触发早期诊断及预防措施。最广泛被研究的生物标志物是中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子-1（KIM-1）、肝脂肪酸结合蛋白（LFABP）、金属蛋白酶-2和胰岛素样生长因子结合蛋白-7的产物和组织抑制剂（TIMP-2*IGFBP7; Nephrocheck™）（图 1、表 1）。仅NGAL和TIMP-2*IGFBP7适合于临床应用。TIMP-2*IGFBP7是细胞周期停滞的一个尿液标志物，反映了组织损伤之前的细胞应激（图 1）。他已获得FDA和EMEA的批准，用于心脏和呼吸衰竭的危重患者12h内AKI 2期和3期的预测。其高敏感性和特异性的界值分别为＞0.3和＞2.0，且可作为危险分层用。最近的两项meta分析显示，在心脏手术24小时内预测AKI的ROC曲线下面积（AUC）为0.83，危重症患者预测12 h内AKI 2、3期AUC为0.74。一项关于尿NGAL准确性的meta分析显示，严重AKI 95％的敏感性界值为12ng/ml，95％的特异性界值为580ng/ml AUC为0.75。然而，据报道，显著的异质性与研究人群(试验前概率)、抽样时间、预测窗口和预测AKI的严重程度有关。我们还应认识到KIDGO定义的金标准是指肾功能，而非损害。“假阳性”反映了“亚临床”损害，假阴性反映了“血流动力学”（以前称肾前性）AKI。将损伤的生物标志物和功能性KDIGO标准相结合可能更好的定义AKI的表型和提高诊断的准确性。因此有人建议将生物标志物纳入AKI的定义。
表 1 当前 AKI 生物标志物和测试概述；机制及临床应用 尽管有大量的研究，但在临床实践中如何使用AKI生物标志物指导临床的方法仍是缺乏的。目前，这些生物标志物被成功应用于早期预防策略的临床试验中，主要用于识别高危AKI患者。然而，要证实其在真实世界中的效用/有效性需要将临床医生有或没有使用生物标志物两种策略的结局进行比较。成本、检测可及性和治疗手段的缺乏是限制临床广泛应用的其他障碍。
另一个最近提出的AKI的预测因子是评估肾脏储备功能的丧失（通过口服大量蛋白质负荷来测量），已显示可预测心脏术后的AKI，且可能是AKI不能完全恢复至正常的标志物。然而，该技术的临床应用仍需要进一步评估。电子预警（e-alerts）被建议作为AKI早期诊断的解决方案。他是根据普遍接受的KDIGO标准制订，他的主要优势是在监测较少的非ICU环境，并且仅当与设置的指令集和/或操作相联系时才会显示出预期效果。其在ICU获益的证据有限。更有前景的预测模型，无论是基于逻辑回归还是人工智能，他们都是利用电子健康档案（EHR）的大数据实现。在过去几年，基于人工智能的AKI预测模型激增。仅有一小部分针对ICU患者（表 2）。大多数模型是在回顾预先处理过的数据集（研究数据库或电子健康档案）中开发的，并且仅使用肌酐标准。他们显示出极高的准确性（AUC 0.75-0.90）和良好的校准。预测窗口（AKI出现之前的时间）越短、AKI越严重，其准确度通常越高。这些模型要么提供快速、窗口期可变，要么提供连续的AKI预测。在这些ICU模型中仅有一个模型经历了一个多中心独立数据库的验证，证实有良好的准确性。这些预测模型验证程序中仍需进行的最后一步是转换成床旁实时预测工具（使用“建立模型时未被使用”的EHR），提供连续不断的AKI概率更新。然后，该模型需要在RCT中进行评估，评估其整合到真实世界的临床工作流程中，它的使用对以患者为中心的临床工作时，对患者结局的影响，最终与临床决策系统相联系（“将预测转化为干预行动”）。目前正在进行这样的试验（NCT03590028）（表 3）。
表 2. ICU 中可用的 AKI 预测机器学习模型的特征 
表 3. 对未来 AKI 研究的建议 在过去十年中，人们越来越认识到AKI是一个异质性综合征，不仅在暴露因素（低心输出量、脓毒症、大手术、中毒等）和病理生理（低灌注、炎症反应等），也表现在临床表现（严重性和病情的演变）。区分临床表型的一种潜在方法是对一组临床和生物变量进行潜在分类分析，以确定具有不同结果和治疗反应的亚组。AKI的持续时间和恢复方式对预后的重要性已在多项分析中得到验证。最近的ADQI会议根据AKI持续时间超过或者少于48h将AKI定义为短暂AKI和持续AKI。预测AKI病程可以界定需要不同管理的不同AKI表型。传统的尿液生化和肾阻力指数在这方面的作用有限，尤其是在脓毒症。生物标志物可能是一个有用的选择，虽然结果并非都是一致的阳性结果。一个新的生物标志物，尿C-C趋化因子配体-14（CCL14）最近在ICU严重AKI患者中被证实是持续AKI 3期患者非常准确的一个预测生物标志物。有限的数据表明，与某些生物标志物相比动态变化的eGFR能更好的预测AKI的进展，同样呋塞米负荷试验（FST）较生物标志物在预测AKI 3期进展上更有优势。实时测量GFR和实时AKI预测模型在未来的发展中肯定会在这一领域做出贡献。最近提出的急性肾脏病（AKD）的概念被定义为持续时间超过7天但小于90天的AKI（图 1）。提出该概念的目的是填补AKI与CKD（需要3个月才能确诊）之间这段空白的时间。AKD使用了KIDGO定义中的肌酐标准。需要重点注意的是AKD（严重程度）的诊断和指标显示出的恢复可能被慢性危重病患者肌肉质量的减少导致的Scr的下降所影响。持续AKI、AKD和CKD的关系以及可能干扰这种演变的干预措施需要进一步研究（图 2）。
图 2. 随着 AKI 的发展，有几种可能导致肾功能恢复或更长时间的功能障碍。急性肾病 (AKD) 在 AKI 后 7 至 90 天进行评估。在没有改善的患者中，慢性肾病 (CKD) 在第 90 天后确立。肾损伤和功能的生物标志物可能能够改进对快速恢复（即一过性 AKI）或过渡到更持久性损害的预测。肾功能和几种治疗干预措施可能能够调节病程的进展 AKI的病理生理机制至今尚未完全阐明，因为肾脏是复杂的且不易被理解的器官。动物模型难以反映人体的病理生理机制（其中合并症扮演了重要角色）且AKI是存在异质性的，最近的研究显示容量不足、缺血、脓毒症的AKI动物模型表现出不同的基因组学。在临床实践中，可能存在不同的但重叠的AKI病理生理过程，这就需要个体化的治疗，这也部分解释了临床试验中很多干预措施失败的原因。除了一些特殊的肾性肾病，AKI的病理包括从GFR下降（单纯由全身或局部血流动力学改变介导）到可逆性肾小管应力/损伤导致肾小管坏死。危重患者AKI组织学改变通常局灶的、适度的。在这种复杂的病理生理过程中，出现了炎症、缺血、肾毒性等一些共同的病理生理改变，这些损伤因素可能相继出现也可能同时发生，并且可能受基础疾病的不同影响（图 3）。
图 3. AKI 病理生理学的简化概述，说明了病因、表现、病理、进展和结果的异质性，以及调查如何帮助我们了解疾病不同阶段的潜在 AKI 表型。绿色表示功能/可逆过程；红色表示急性和慢性组织损伤。黄色框表示 AKI 发病机制中的病因因素，蓝色框表示潜在病理生理过程的诊断测试 识别不同病理生理机制和结局的临床表型对确定新的治疗靶点是至关重要的。慢性心力衰竭急性失代偿期导致的心肾综合征说明了临床背景的重要性，其肾脏瘀血是导致肾功能恶化的主要驱动因素。虽然可能通过利尿和超滤解决了容量超负荷的因素会导致Scr的增加，但是这会导致长期肾功能的改善，即使在肾损伤标志物升高的患者中也有相似的结果。这表明改善肾淤血的好处超过了Scr的适度增高，例如，在特殊情况下，NT-proBNP可能是比肾损伤标志物更有用的预后生物标志物。然而，需要引起大家重视的是，许多AKI的风险因素和临床背景共同存在或相继出现，因此难以得出明确的临床推论，这强调了进一步研究识别可能的主要AKI表型以指导治疗干预的重要性。
不同病理生理过程的相互作用在脓毒症中是最显著的，在危重患者中脓毒症也是导致AKI最常见的原因。通常，缺血的因素并非整个肾脏血流减少导致的。相反，肾小球旁细胞的分流会减少肾小球的血流量，炎症导致的血管内皮功能紊乱导致微循环紊乱和微血栓形成。由于管-球反馈机制导致的入球血管收缩被认为是肾小管功能紊乱的结果而不是原因。炎症反应是由分子相关损伤模式（DAMPs）和病原体相关分子损伤模式（PAMPs）触发，他们存在于肾小管周围的毛细血管中，经过肾小球滤过，随后与位于近端小管上皮细胞刷状缘上的Toll样受体相互作用。免疫细胞的募集进一步促进免疫的病理生理应答和免疫介导的损伤。除了炎症损伤，最近的数据显示，细胞周期停滞、自噬机制缺陷、铁缺乏、线粒体功能障碍、代谢紊乱是脓毒症AKI导致肾小管功能障碍的机制。某些病理生理途径已经引起大家对AKI可能干预措施的探索。肾脏是一个高度代谢活跃的器官，最近受到极大关注的的途径之一是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）缺乏和代谢紊乱导致的线粒体功能障碍和能量代谢紊乱。AKI试验显示其特点是缺乏PPARγ-共激活因子1a（PGC-1a），这是线粒体生长的重要调控因子。PGC-1的缺乏与NAD+合成受损有关，NAD+是细胞能量代谢的重要参与者（主要是脂肪酸氧化和糖酵解）。NAD+减少的标志物在心脏术后AKI患者中被证实发现。此外，烟酸作为NAD+的前体，在I期RCT中发现烟酸能降低术后肌酐水平。目前正在进行一项更大的RCT（NCT04342975）。代谢紊乱是指为应对氧和能量底物供应的减少，将氧化磷酸化转变为效率更低的糖酵解的能量产生方式。它减少了活性氧（ROS）的产生，并且这也是一种生存方式，它减少了非重要功能的能量消耗以维护细胞的完整性，这可以解释AKI特征中的结构和功能分离的特性。然而，转回氧化磷酸化（由AMPK介导）似乎是生存所必需的，但是需要线粒体自噬和新的线粒体生长来恢复线粒体功能。生物标志物有助于阐明AKI的病理生理。除了代谢紊乱，细胞周期停滞是另一种保护机制，可以防止细胞分裂过程DNA损伤并能下调能量消耗。然而，与代谢紊乱一样，他也是一把双刃剑，因为长期的细胞周期停滞导致机体修复功能的下降，最终导致AKI发展为CKD。趋化因子C-C基序配体-14（CCL14）最近被描述为发展成持续AKI的标志物。猜想它的机制可能是由肾小管在炎症介质的刺激下释放CCL14，进而触发单核细胞浸润和分化、调节性T淋巴细胞纤维化以及肾脏修复不完全。可溶性尿激酶纤溶酶原激活剂受体（suPAR）是一种慢性炎症和免疫激活的标志物，它在包括年龄增长、糖尿病、心血管疾病、感染和吸烟等许多暴露因素下都会增高。它也可以预测CKD的发生和进展。入院时的水平可独立预测各种手术后7天内AKI的发生。重要的是，将suPAR的氧化路径作为靶点干预似乎可以减少实验室中AKI的损伤，表明suPAR有可能作为治疗的靶点。类似的，尿Dickkopf-3（DKK3）是一种由肾小管细胞分泌的促纤维化糖蛋白，参与调节肾间质纤维化的Wnt/b路径，并且在CKD中预测GFR的丢失和肾脏纤维化。它最近被描述为心脏术后AKI的强术前预测因子，更重要的能预测AKI后长期肾功能恶化。这些发现强调了AKI发生和CKD的进展是相互关联的病理生理过程。前面提到的使用潜在分类分析检测临床表型的研究，发现两个亚表型（AKI-SP1和AKI-SP2）有不同的生物标志物谱（内皮功能障碍的标志物，如肿瘤坏死因子受体-1、血管生成素-1和2）。显然肾脏及患者的结局、对加压素治疗的反应，这些都是由基因决定的。这些只是为寻找能带来精准医疗和临床获益的病理生理过程的第一步。有些药物具有直接的肾毒性；有些药物没有肾毒性但是影响肾内的血流动力学（例如：ACEI、NSAIDs）；有些药物没有肾毒性，但是在肾衰竭时会有药物蓄积，因此也应谨慎使用。最常见的肾毒性药物是造影剂和抗生素，但是多个药物联用的毒性是最主要的问题。在开药时，临床医生应考虑它们是如何影响肾功能以及他们的清除是否受AKI的影响。肾毒性药物的处方在频率和用药时长上应尽量最小化，但是在危及生命的情况下不应因担心AKI而不使用。对于有潜在肾脏保护作用的药物，即使其使用与轻度的肌酐增高有关（如：ACEI在糖尿病肾病中的使用）仍应继续使用。历史上，造影剂被认为是导致AKI最重要的原因。然而，最近使用的倾向性分析的观察性研究发现，即使是ICU的脓毒症患者，使用或不使用现代造影剂的患者AKI的发生率没有差别，这表明造影剂诱发AKI的风险（因果关联）比之前认为的要低很多，并且造影剂相关AKI（时间关联）通常有其他原因。肾损伤生物标志物在使用造影剂后没有增加也支持这一观点。因此，假如需要用来诊断威胁生命的疾病时，不应推迟增强CT扫描。在其他情况下，应权衡造影剂相关AKI风险和错过重要诊断的利弊决定是否增强CT，同时考虑其他影像学手段替代。最近的指南建议对有风险的患者使用中等剂量的造影剂和预防性使用等渗液体水化，尽管后者被质疑。很明显，危重患者的水化需要充分个体化并考虑患者的容量状态，平衡肾脏灌注不足和容量过负荷的风险。一个大型RCT证实，在造影剂相关肾病方面乙酰半胱氨酸没有获益，碳酸氢钠并不比生理盐水更好。关于抗生素的剂量，最近的文献主要强调了治疗多重耐药微生物时未达到治疗剂量的危害，这使万古霉素、氨基糖苷类和多粘菌素等治疗剂量窄的抗生素在剂量选择上充满了挑战。一项研究抗生素最佳用药和持续时间的试验正在进行（https:// warwi ck. ac. uk/ fac/ sci/ med/ resea rch/ctu/ trials/ adapt sepsis and ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03213990）。万古霉素的肾毒性多年来一直存在争议，其肾毒性可能比之前的认识要低。最近的一项meta分析表明，AKI的风险随万古霉素谷浓度的增高而增加，谷浓度≥20ug/ml时显著升高。还显示，监测AUC/MIC的策略（目标值400）可以减少肾毒性。对于高风险或者有肾功能障碍早期迹象的患者，应考虑改为毒性更小的替代药品。几项观察性研究显示，万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦的肾毒性较万古霉素单用或万古霉素联合其他β-内酰胺类抗生素的肾毒性更大。其他人认为，肌酐增高并不能反映真正的AKI（GFR下降），而哌拉西林/他唑巴坦抑制肾小管分泌肌酐，这一观点可能仅适用于AKI的较低阶段。未来不使用肌酐反应GFR的RCTs应该澄清这一问题。难以治疗的MDR革兰氏阴性菌出现使人们对多粘菌素和氨基糖苷类抗生素（主要是阿米卡星）的使用重新产生兴趣。最近关于阿米卡星的研究大多集中在最佳剂量的探索上，而对ICU患者肾毒性研究较少。一项倾向性的小型研究显示，阿米卡星短时间（＜3天）使用没有毒性，这为等待病原学结果留下了充分的时间。多粘菌素具有肾毒性，其中粘菌素肾毒性比多粘菌素B更大。然而，由于他们大多作为最后的治疗手段，肾功能损害通常是不可避免的副作用。虽然缺乏临床研究的证据，但肾损伤生物标志物和血药浓度监测相结合可能有助于降低肾毒性。危重患者AKI发展和存在期间，几乎所有的非肾脏器官都会受到影响。这种广泛的全身过程可能是基础疾病（休克、全身炎症反应）对多个器官的影响。然而，另一解释是衰竭的器官的相互影响，即器官的交互作用在这个过程中也扮演重要角色。AKI确实可由其他器官的衰竭引起，最常见的例子是由心力衰竭导致心肾综合征，和由肝衰竭导致的肝肾综合征。还有迹象表明，ARDS和机械通气可能影响肾功能。然而，交互作用的概念也适用于另一个方向，并认为AKI是一个全身性疾病，也会影响诸如心脏、肺、肝和脑等其他器官。在多器官功能衰竭中，肾脏并不是无辜的旁观者，肾脏确实可通过启动代谢或体液途径影响远端器官功能。潜在的机制可能是肾功能下降的结果，肾功能下降导致毒性物质的聚集、液体过负荷、电解质紊乱和酸碱失衡。或者，涉及中性粒细胞迁移的炎症机制、肾脏起源的炎症介质和肾脏替代治疗（RRT）的副作用可能扮演着重要角色。肾脏和免疫系统之间也存在交互作用，一方面炎症是AKI的重要病理生理机制，另一方面AKI诱导的免疫抑制导致继发感染的易感性增高。尿毒症似乎是导致免疫细胞受损的重要因素。通过观察肾功能不全增加心脏手术后发生严重感染的机会，并且大约一半无法存活的AKI患者死于脓毒症，可以证实AKI导致免疫麻痹的相关性。AKI对其他器官影响的直接证据主要来自动物实验，因为在临床环境下很难辨别是共同病因的影响还是器官交互作用的影响。例如，半乳糖凝集素-3依赖性通路已被证实参与肾-心综合征的发展。最近的动物研究表明，急性肾脏缺血在肺上可能导致功能和转录的改变，这与尿毒症无关，但与白细胞的迁移有关。显然，肾脏与其他器官的交互作用是导致AKI发病率和死亡率增加的一个重要因素，并且也可以解释进行匹配后对比发现合并AKI的患者更有可能死于脓毒症、出血、谵妄和呼吸衰竭。所有入住ICU的患者均应采取一般预防措施，包括纠正低血容量和低血压、停用和避免使用肾毒性药物以及纠正高血糖。补液的目的是纠正血管内血容量不足，而不是引起容量过负荷和相关并发症，包括新出现的AKI和AKI的进展。中心静脉压的升高、肾静脉淤血与AKI的发生相关，这主要见于充血性心力衰竭的报道中，这一结论在其他ICU的患者中也有发现。一项关于ARDS的RCT发现，限制性容量复苏策略是安全的。与之相反，围手术期限制性液体管理增加接受大的择期腹腔手术患者AKI风险。在明确AKI的患者，限制性容量复苏的作用仍不明确，可能和之前的容量状态相关。一项关于危重患者AKI的初步研究显示，防止容量过负荷的限制性容量复苏与较低不利影响的发生率和较少的RRT的需求相关。同样的，在感染性休克患者初始容量复苏过后积极的限制性容量复苏与较少的AKI发生率相关，但是这一发现在随后的两项使用相同方法的试验中未能重现。正在进行的在高危患者中检验限制性容量复苏有效性和安全性以及积极容量复苏作用的RCTs的结果值得期待。最近在危重患者和非危重患者的RCTs中也评估了不同类型晶体液的对AKI的影响。一项名为SMART的研究比较了生理盐水和缓冲晶体液，结果显示，接受缓冲晶体液的患者主要不良肾脏事件（MAKE）发生率更低，但是在AKI的最严重分级、RRT的需求和Scr至少升高两倍的患者占比没有显著差异。两组之间的中位补液量也没有差异。在脓毒症患者，使用缓冲晶体液与使用生理盐水相比30天死亡率更低。没有容量反应性的心输出量（CO）降低可能需要使用正性肌力药。有趣的是，在PREV-AKI研究中，使用更多多巴酚丁胺的集束化治疗的干预组显示出更好的效果。在AKI的早期阶段，观察性研究显示更高的CO和氧输送（DO2）可能更有助于阻断AKI的进展，通常情况早期目标导向治疗并不影响AKI。值得注意的是，因为微循环障碍和肾内分流的存在，在正常或增高的肾脏灌注压下AKI也可能发生。严重低血压是AKI一个明确的原因，应尽量避免，尤其是在机体调节紊乱的情况下。避免AKI的理想平均动脉压（MAP）仍有待确定，可能需要根据病人病情个体化设定。2463例年龄＞65岁的脓毒症患者，“准许性低血压”（MAP 60-65mmHg）与常规治疗相比RRT的需求和90天死亡率增加无关，但是在这项研究中没有评估不太严重的AKI。另一方面，一项关于感染性休克的RCT的高血压亚组分析显示更低的MAP目标与肌酐的加倍和需要RRT相关。同样的，对于接受大手术的高危成年患者，在手术室维持收缩压低于平时静息状态下10％比固定的维持在80mmHg发生术后AKI的风险更低。一项针对感染性休克的回顾性研究显示，根据发病前和复苏后的MAP进行分层，复苏后MAP最接近或高于发病前MAP的患者AKI发病率最低。因此，根据之前的血压个体化的制订目标血压管理可能最合理的。此外，应更加重视肾脏灌注压（MAP-CVP）的重要性。不同的血管活性药物和正性肌力药物对肾功能的影响各不相同，可能与患者病情相关。维持肾脏灌注压最常见的血管活性药物是去甲肾上腺素。去氧肾上腺素是一种纯α-1受体激动剂，它对肾功能影响的研究有限，但是没有表明对肾功能有益的证据。儿茶酚胺在较大剂量时可能会产生副作用。血管加压素是一种内源性非儿茶酚胺升压药，它优先收缩出球小动脉，从而增加肾小球灌注压和尿量的生成。将加压素vs去甲肾上腺素作为感染性休克初始治疗的研究（VANISH）显示，两组患者肾功能无障碍的天数相似，在第一个7天加压素组患者Scr水平更低、尿量更多，需要使用RRT更少（25.4%vs35.3%）。一项包含4项RCTs的META分析显示，加压素降低了RRT的需求（RR 0.86，95%CI 0.74-0.99），但这一发现的敏感性分析并不可靠。在心脏手术后血管麻痹性休克患者中对比加压素vs去甲肾上腺素的试验（VANCS）显示，随机接受加压素对比去甲肾上腺素的患者，其主要复合结局明显更好，这一结果主要由较低的AKI发生率驱动。最近血管紧张素II在休克中的研究显示出与去甲肾上腺素相同的血流动力学稳定性（ATHOS-3）。该研究的事后分析表明，在接受RRT的亚组中，接受血管紧张素II的患者较去甲肾上腺素组RRT持续时间更短、生存率更高，这一发现值得进一步研究证实。当然，应始终权衡血管活性药物对肾功能的影响和潜在的不利影响。几项针对大手术的单中心研究表明，通过生物标志物识别高危患者，并启动KIDGO预防流程能降低AKI的发生率和进展，但是并不改善以病人为中心的结局。生物标志物指导肾毒性药物的管理被提倡作为肾毒性药物管理的一种方式。目前的证据强度不支持使用生物标志物指导决定什么时候启动RRT。已发现预测肾脏难以恢复的新的生物标志物，即CCL 14。它们在指导RRT启动上的作用需要进一步的研究明确。一项针对162例AKI患者的研究表明呋塞米负荷试验（FST）对后续RRT使用有较好的预测能力。然而，在FST无反应的患者早期或标准启动RRT的结局无差异。到目前为止，尚无特殊的药物或治疗可以预防或治疗AKI。最近一项多中心RCT表明，人重组碱性磷酸酶（AP）是一种可以使内毒素和ATP去磷酸化的酶，与第一个7天内生肌酐清除率的显著改善无关。然而，28天肌酐清除率更高，全因死亡率更低。其他有前景的药物包括新型化合物、老药新用、针对细胞不同途径的疗法，包括线粒体应激、细胞代谢、炎症反应、抗氧化作用、细胞凋亡、修复机制及全身血流动力学等途径（补充表1）。一些药物已通过早期临床试验取得一定进展。
补充表 1. 目前在 AKI 患者临床试验中测试的再利用药物和新化合物 近5年的4项RCTs（补充表2）显示，在没有紧急透析指针的情况下早期行RRT并未显示出生存获益。人们担心早期RRT可能存在危害（低血压、低磷血症、长期需维持性透析），“观察和等待”在一定程度上可能是安全的。最近的AKIKI 2试验比较“延迟”和“非常延迟”启动RRT显示，两组患者未使用RRT的天数无差异，但是在“非常延迟”组60天死亡率更高。缺乏生物标志物指导RRT启动的有力证据。呋塞米负荷试验的作用仍有待进一步确定。在一些患者中，更个体化的制订RRT策略可能是合适的。
补充表 2. 比较早期和晚期 RRT 的 RCT 总结
几项主要基于行政管理数据库的回顾性研究显示，即使完全恢复的AKI仍与不良的长期预后相关，包括死亡风险的增加、心血管事件的发生和CKD的发生或进展。这些发现最近在一项前瞻性队列研究（ASSESS）中得到证实，人群为3个月内有或没有AKI的院内存活患者，中位随访时间为4.7年。死亡风险的增加似乎超过了CKD的风险。死亡的主要原因是心血管事件和肿瘤。除了预测的危险因素（例如，年龄、合并症、AKI严重程度）之外，AKI恢复的模式似乎也与长期死亡率相关。AKI与长期心血管事件、CKD（心血管疾病已知的危险因素）发病率的增加是否有共同的危险因素（糖尿病、高血压、心力衰竭、既往CKD）还是因果关系尚未明确，但是越来越多的证据表明AKI本身可能会促进心血管疾病发生、发展，这可能和AKI引起远端器官损伤和全身炎症反应有关（器官交互作用）。病理生理改变可能是多方面的。半乳糖凝聚素-3是一种可以诱发心脏炎症、心脏纤维化、心功能障碍的物质。AKI后RASS系统被激活也被认为是心血管系统损伤的机制之一，因为血管紧张素II诱导巨噬细胞浸润、心脏炎症和心肌纤维化，最终导致心功能障碍和心力衰竭。在回顾性和前瞻性研究中显示了CKD发生和进展的风险，并可能导致长期的不良预后。AKI是随后出现蛋白尿的危险因素，并且是不良结局的独立预测因子。AKI-CKD的其他危险因素包括肾损伤的持续时间和严重程度、高龄和慢性健康状况，同样包括基线肾功能。ASSESS研究显示，AKI持续时间超过72h的患者发生CKD的风险高于AKI在72h缓解的患者，且3个月出现蛋白尿是肾功能进一步恶化的强预测因子。AKI转变为CKD在潜在机制还不完全明确，但是被认为包括肾小管修复不良、持续的微血管损伤和炎症导致纤维化。越来越多的人认识到从AKI和AKD中康复过来的患者更好的随访和长期治疗的必要性。一些机构和卫生保健系统已经开设了AKI随访门诊。然而，还需要特殊的质控指标和质控措施来评价这些组织对以患者为中心的结局的影响。最近预防AKI长期并发症的策略已经公布。首先，阻断AKI的暴露因素（例如，避免肾毒性药物的使用）是重要的；识别和治疗高血压、糖尿病或者肥胖是改善长期结局的潜在关键因素。在这方面，一项观察性研究显示，肾病学专家随访与AKI后较低的长期全因病死率相关，但在临床实践中实施会给肾病医生带来沉重的负担。这需要根据出院时蛋白尿及估计的GFR进行危险分层随访，可能生物标志物水平也会为危险分层提供帮助。几种心脏和肾脏保护的药物策略有望改善AKI后结局。降低AKI后RASS激活可以改善AKI恢复后患者的长期死亡率。最近有显示，使用选择性盐皮质激素受体拮抗剂或钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂进行治疗可以改善CKD患者临床结局（死亡率或CKD的进展、心血管事件）。是否这些结果能进一步转化为AKI后更好的结局需要进一步探索。AKI是一种异质性综合征，可能表现为不同表型，而这并未反映到目前的定义标准中。包括生物标志物和人工智能在内的新进展有望对AKI恶化更敏感且预测更准确。此外，生物标志物动态改变可能更有利于深入理解亚临床AKI的发病机制。然而，需要临床试验来评估他们的真实有效性。考虑到病理生理学机制的更个体化的一些方法可能改变未来看待和管理AKI的方式。对于那些可能需要RRT的患者，更多的关于启动时机临床数据显示有些保守的方式是可能接受的。此外，越来越清楚的是，除了AKI的短期预后，AKI的存活患者可能存在长期的并发症，对于这一特定患者的随访需要进一步关注。硕士研究生（危重症方向），成都中医药大学附属医院重症医学科住院医师，四川省中医紧急医学救援队队员。取得中华医学会重症医学专科医师资格认证、中国重症超声培训班认证，美国心脏学会（AHA）基础生命支持资格认证、AHA高级生命支持资格认证、中国创伤救治培训（CTCT）认证。致力于中西医结合治疗急慢性心力衰竭、胃肠功能障碍、重症胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、脓毒症、心源性休克、急性肾损伤等疾病的治疗，及体外循环、重症超声、CRRT等重症监测及器官支持技术的研究。 来源：Intensive Care Med；https:///10.1007/s00134-021-06454-7
|
