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. 解析衰老密码北京日报 | 2022年03月24日 本报记者 刘苏雅 老龄化—— 这个词随着社会的不断发展，越来越受到人们的关注。相应地，为了减少衰老对老年人生命质量和生活质量的影响，衰老研究日益受到专家的重视。 率先建立灵长类衰老研究体系，发现数十个新的人类促衰老基因，发展遗传增强干细胞促进组织修复，探索促进再生、延缓衰老的小分子化合物，建立首个“衰老地图”，寻找科学评估机体衰老程度的标志物……十年来，中国科学院动物研究所研究员刘光慧带领课题组聚焦有关衰老的一系列科学问题，尝试解读衰老这个亘古至今的神秘之问。 刘光慧科研团队将“中国风”带上国际学术期刊封面 刘光慧（右二）和科研团队 发现人类基因的“年轮” 根据第七次全国人口普查数据，我国60周岁及以上老年人口达到2.64亿，占总人口的18.70%。在现代社会，医疗卫生水平的发展使人的平均寿命不断延长。而“老”往往与“病”紧密相连，衰老是机体生理功能随时间逐渐退化的过程，关节炎、心血管疾病等慢性疾病都与器官的衰老密切相关。 “人类一直在探寻着衰老的秘密。”刘光慧说，医学研究大多聚焦于疾病，除了一部分由于遗传缺陷所导致的疾病外，常见疾病多为感染性疾病和老年慢性病，“慢性病发病的主要原因是机体老化。” 2021年5月，中国老龄协会发布的《认知症老年人照护服务现状与发展报告》显示，我国超1.8亿老年人患有慢性病。到2040年，预计每三个人中就有一位老年人。为此，科学应对人口老龄化问题已经写入国家“十四五”规划。 “十四五”规划纲要提出，到2025年，全国平均预期寿命提高1岁。但在刘光慧看来，仅仅实现人均寿命的延长是不够的，其更重要的内涵是要克服器官老化给健康带来的不利影响，“我们要看延长的1岁究竟是健康的1岁，还是疾病缠身的1岁。”他希望通过科学研究实现“老而不衰、老而无病”，延长人的健康寿命，提升生命质量，而不是在疾病的痛苦中度过晚年。 衰老是慢性疾病最大的危险因子，研究衰老，是防病治病的前提和根本。而研究衰老的第一步，便是要寻找衰老的生物学机制，即人为什么会衰老。 在以往的研究中，科学家通常将人类衰老的根源归因为端粒的缩短。端粒是位于染色体末端的结构，其作用是保持染色体完整性以及控制细胞分裂周期。随着细胞的分裂生长，遗传物质也不断复制。在此过程中端粒会被不断损耗，这是导致细胞衰老的原因之一。 刘光慧团队发现，除了端粒的消耗外，某些特定基因组重复序列在衰老过程中也会逐渐“磨损”，通过使用特定的“放大镜”工具，可以观察到细胞衰老过程中染色质是如何变化的，“就像是看到了人类基因的'年轮’”。 “衰老的本质不仅仅是基因组DNA逐渐聚集了突变，可能同等重要的是，遗传物质在细胞核中的修饰及包装方式发生了变化。”刘光慧比喻道，年轻时，细胞核中的基因组DNA像是被压紧的毛线团，内部致密但错落有序，随着衰老，毛线团逐渐变得蓬松无序。而人类的基因组中存在着大量的“垃圾序列”，其中包含了长久以来生物体与病毒斗争磨合过程中侵入人类基因组中的“古病毒”元件。在年轻的机体中，它们都处于沉睡状态，但当“毛线团”散开，一些“古病毒”便得以表达和释放。人体的天然免疫机制误以为有外来病毒入侵，便会激发机体慢性炎症，“潘多拉魔盒因此被打开”。 这一发现，提示了衰老是一种程序化的过程。科学家认为，通过改变基因的表达方式，有可能延缓甚至在一定程度上逆转细胞衰老。 从细胞中找寻衰老“密码” “若想延缓衰老的进程，首先需要建立起衰老的评判基准，找到参照点。”刘光慧说，寻找衰老的生物学标志物是重中之重，没有科学的评估标准犹如无本之木，后续的衰老干预也就无从谈起。 刘光慧团队将研究目标对准了机体最基础的组成部分——细胞。 围绕灵长类动物的脑、心脏、动脉、卵巢、皮肤等各个器官，团队开展了细胞层面的系统解析，如动脉血管的衰老，可能归因于长寿基因的失活；视网膜的衰老，则与氧化和炎症密切相关…… 通过研究每一个细胞究竟如何衰老，从而找到衰老的基本特征规律。当然，每个器官、组织都不是孤立存在的，还要从整体、系统的角度进行研究。为了解开谜题，研究团队聚焦大鼠的9个器官，对数十万个实验细胞一一进行了分析。 机体系统衰老研究，涉及跨组织海量细胞数据的处理及整合，多学科交叉是解决衰老和再生生物学中重要科学问题的手段之一。刘光慧表示，“数据驱动”是理解衰老的重要途径，在这里，生物信息学、人工智能等技术得到了深度应用。 经过大浪淘沙般的研究，共同点终于浮现：慢性炎症的增加，是导致不同组织器官衰老的共同特征。 接下来的问题便是，慢性炎症究竟有没有办法减轻？ 一批中年大鼠被随机分为两组，一组可以想吃多少就吃多少，另一组每顿饭则只能吃“七分饱”，也就是每餐只摄入进食量70%的卡路里。实验持续了9个月，这个年龄跨度对于大鼠来说，相当于人类从40岁长到了70岁。这时，“节食组”的大鼠不仅体型变得苗条，体重、体脂等一系列指标也显示出它们的身体状态更加年轻，衰老进程明显延缓，寿命得到延长。 随后，研究人员又对年轻正常进食大鼠、老年正常进食大鼠和老年节食大鼠开展对比实验，一张描绘衰老和节食状态下不同器官细胞稳态的分子网络图谱诞生：老年大鼠体内不同组织发生的衰老相关“有害”改变，有半数以上可以在节食后被抑制。 更令人惊喜的是，衰老的过程在小鼠体内不仅仅体现为炎性因子的升高，透过显微镜还可以看到，在其体内的多个器官里，中性粒细胞、浆细胞等急性免疫细胞数量明显增加。 关键信息找到了！ 对此，刘光慧用通俗的语言给出解读：实验结果证明，多组织炎症压力的增加，是衰老的标志性特征。而适当节食，可以降低细胞的炎症反应，降低机体内慢性炎症的累积，从而缓解多种与衰老相关的指标。器官内免疫细胞的数量及血液中累积的炎症因子，则可以成为衰老检测的分子标志物，从而有助于实现“衰老的评估和预警”。 枯燥的科学研究也可以变得有趣起来。在刘光慧的课题组里，实验员们有时也会成为自己的“实验对象”。比如：在一项针对运动如何影响人体健康的研究中，课题组的30多位成员成功地扮演了一次“小白鼠”，在数周内吃同样的饭食，进行等量的运动，然后分析每个人血细胞中的成分变化。“这也算是课题组的团建活动了。”刘光慧笑道。 新冠肺炎疫情暴发后，刘光慧团队的衰老研究成果也派上了用场。 “新冠病毒主要攻击的是老年人，但'老年人身体虚弱才导致感染和重症率的提高’这个说法其实并不准确。”刘光慧解释道，老年人对新冠病毒的易感性存在分子水平的基础。团队通过实验研究发现，在老年食蟹猴的肺部、心脏、血管等组织内，新冠病毒的ACE2受体表达增加，这意味着病毒进入特定细胞的“大门”敞开了！“所以在暴露于同样病毒量的情况下，老年人会更容易感染，且重症率更高。” 而新冠病毒之所以会引发严重的肺炎症状，也是“衰老”因素在作祟。刘光慧合作团队发现，新冠病毒感染可以导致患者肺部细胞加速衰老，从而促进肺功能衰退。器官的老化难以有效逆转，这也是新冠患者出现感染后遗症的重要分子基础。 至此，刘光慧团队在国际上率先建立了独特的灵长类衰老的研究体系，并依托中科院干细胞与再生医学科学数据中心，建立起首个衰老研究多组学数据库“衰老地图”。 这个在国际衰老研究领域具有重要影响力的数据库，面向全球科学家持续更新，目前已有来自76个国家、10万余次的访问下载。 重置“衰老时钟” 找到了衰老的靶点，下一步便是干预。 研究团队针对一种常见老年病——骨关节炎，开展了实验。他们将一种“年轻因子”导入小鼠受损的关节腔，使关节局部的干细胞年轻化，促进软骨组织的再生修复，从多个方面改善了小鼠骨关节炎症状。这是国际首次基于干细胞“年轻因子”的骨关节炎的基因治疗实验，结果令人欣喜。 研究进程一环扣着一环。既然特定器官的衰老可以被干预，那么生物体的系统衰老是否可以被延缓？刘光慧这次采用了新的研究思路，用逆向思维寻找关键的衰老促进基因，并将其关闭。 不过，这项工作繁琐且耗时。研究人员对细胞使用“基因剪刀”令特定基因失活，如果随后细胞呈现出年轻状态，便留待进一步分析。每个基因的剪除都需大量的实验验证，数百万细胞的培养、操作、筛选，无疑是个庞大的工程。 历时7年，逐一排查了2万余个人类基因，团队共筛选出数十个衰老促进基因，并已验证了其中的50个，目前国际上最完善的人类衰老促进基因名录产生了。 其中，靶向KAT7衰老促进基因的效果尤为显著。将KAT7从人类的衰老干细胞中敲除后，细胞的各项指征明显年轻化，如果其在年轻干细胞中过度表达，细胞则会加快变老。更令人欣喜的是，通过慢病毒载体使小鼠肝脏细胞的KAT7部分失活后，其肝脏衰老的程度明显降低，小鼠健康期更持久，寿命可延长约25%。 这项研究成果一经发表，很快便引发了人们对“百岁时代”的讨论。刘光慧表示，发现特异的衰老调控开关，重置“衰老时钟”，使老化的细胞重返年轻状态，实现机体“健康地老”，是衰老研究的终极目标。但目前团队的成果还处于实验室阶段，离临床应用尚有一定距离。 找到新型衰老促进基因后，刘光慧团队还合作揭示了长寿基因SIRT6的新功能。SIRT6全身敲除的食蟹猴模型发育速度减慢了约一倍，出生时，其体内的器官、组织远未发育到能支持在母体外独立存活的程度，几小时内便陆续死亡。对人类神经干细胞中的SIRT6进行基因敲除，干细胞向神经元的分化能力明显受阻。这些结果说明，SIRT6对灵长类的寿命调控已经“提前”到出生前的发育阶段。 那么，衰老究竟能否被“治疗”？通过干细胞疗法延缓衰老进程，是科学界热门的研究方向。 在干细胞和再生医学技术中，移植的干细胞遭遇衰老的机体微环境，很容易在炎症、毒素的“围攻”中败下阵来，科学家也担心衰老、疾病等不良微环境，会增加移植干细胞癌变的风险。刘光慧团队的重点攻关方向之一，便是如何让干细胞治疗更好地发挥作用，并最大限度降低治疗风险。 科研团队对干细胞内“长寿基因” FOXO3中的两个核苷酸进行了靶向编辑，产生了遗传增强干细胞和血管细胞，其不仅能突破体内炎症反应的重重封锁，且可以抵抗被各种癌基因诱导产生肿瘤的可能性，顺利再生成血管组织，对小鼠后肢缺血、心肌缺血的治疗效果都很显著。 国际学术期刊 刮起“中国风” 该成果发表于国际学术期刊《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell），并被选为该期杂志的封面文章。期刊封面图上，遗传增强干细胞促进血管修复的过程被形象地展现为“哪吒闹海”——具有重生能力的哪吒，手持FOXO3长寿基因，将代表血管的红色老龙降服于身下。 这幅带着浓郁“中国风”的画作，正是刘光慧团队通过科研成果向世界讲述“中国故事”的另一种创新。 目前，刘光慧及其科研团队已获得了20余项发明专利，科研成果先后14次登上国际知名学术期刊封面。与常人印象中学术期刊严肃的风格不同，这些封面画作切题又生动—— 研究灵长类卵巢衰老的成果，展现了中国传统文化“猴子捞月”的皮影戏故事，一只老年雌性猴子在追求“不老泉”中的年轻卵细胞；对人类皮肤的衰老研究，则以聊斋“画皮”的故事为基础，老年女鬼用画笔蘸着“年轻因子”，为自己绘制一副年轻的面皮……刘光慧说，这些期刊封面创意都是科研团队自行提出并绘制的，“这些画作蕴含着年轻科技工作者不羁的想象力，做有趣的科学研究，是实验室的文化。” 链接 干预衰老的前提是知道我们有多“老” 十年来，刘光慧团队探索衰老之谜的脚步从未停止，其积淀的一系列科研成果，不断丰富着“衰老”二字的内涵，成果接连入选2018年、2020年中国生命科学十大进展，2020年中国科学十大进展。去年，刘光慧荣获“杰出青年中关村奖”和“科学探索奖”。 “大家都希望衰老的研究成果能够尽快落地，解决人类健康面临的实际问题，但我们还有很长的路要走。”刘光慧说，目前，衰老相关研究的主要实验对象是小鼠，但啮齿类动物和灵长类动物在衰老规律、代谢通路、再生修复、疾病易感性等方面均存在不同，实验结论无法直接照搬。此外，在人体应用前，还需要进行认真细致的安全性和有效性评估。“衰老是复杂的，目前的研究让我们首次在灵长类、系统水平上深入地认识了衰老。但衰老的主动干预是更为复杂的系统工程，需要领域内的科学家们长期不懈努力，共同攻坚克难。” 在刘光慧看来，打牢基础，并在此之上实现真正的原始创新，再谈论科研成果的转化才能站得稳；有了好的基础研究，转化则是水到渠成。 “衰老是任何人都不可避免的，随着时间的推进，我们对于'老’的定义也在不断更新。”刘光慧表示，从一般意义上讲，对衰老的定义涉及社会发展程度、人口结构、医疗水平等多种因素。而作为科研人员，他期待尽快探索出能够科学化、标准化衡量人体衰老程度的尺子，“首先要建立衰老的科学评估体系，准确认识我们究竟有多'老’，才能在真正意义上检验衰老干预的效果。” . |
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