《中国血糖监测临床应用指南（2021年版）》解读

名天 2022-03-25

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2011年中华医学会糖尿病学分会基于当时我国在血糖监测中存在的主要问题（如医护人员重视程度不够、缺乏系统性糖尿病教育等），在充分参考和吸收国际经验的基础上，根据国内的研究数据，发布了《中国血糖监测临床应用指南（2011 年版）》，对促进和规范我国糖尿病的有效管理起到了积极的推动作用。2015年中华医学会糖尿病学分会依据新的循证医学证据和我国的糖尿病防治经验，对其进行了修订，进一步提高了广大医务人员对不同血糖监测方法的认识和理解。2016年扫描式持续葡萄糖监测（flash glucose monitoring，FGM）系统批准上市，2017年我国发布了《中国持续葡萄糖监测临床应用指南》，为了指导临床合理应用FGM，2018年发布了《中国扫描式葡萄糖监测技术临床应用专家共识》。近年来，血糖监测技术不断向便捷、微创及无创的方向发展，血糖监测的角度更加多维。尽管我国的临床医护人员对血糖监测的重视程度较以前显著增强，但是在血糖监测的规范、结果的解读和应用等方面仍待进一步提高。因此，在《中国血糖监测临床应用指南（2015年版）》的基础上，中华医学会糖尿病学分会组织专家结合近年的新技术、新证据，对其进行再次修订和更新（图1）。本文将重点介绍新指南的更新要点。

图1 血糖监测指南变迁

临床常用的血糖监测方法包括毛细血管血糖监测、糖化血红蛋白（glycated hemoglobinA1c，HbA1c）、糖化白蛋白（glycated albumin，GA）和持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）等，其中毛细血管血糖监测包括患者自我血糖监测（self‑monitoring of blood glucose，SMBG）及在医院内进行的即时检测（point‑of‑care testing，POCT），是血糖监测的基本形式。不同血糖监测有其不同的特点及临床应用（图2），应根据临床需求及患者的个体特点采用不同的血糖监测方法，以了解糖尿病患者糖代谢紊乱的程度，用于制定合理的降糖方案，评价降糖治疗效果，指导调整治疗方案。

图2 不同血糖监测方法的临床意义及应用

毛细血管血糖监测

SMBG是糖尿病综合管理和教育的组成部分，指南建议所有糖尿病患者均需行SMBG，毛细血管血糖监测包括SMBG以及在医疗机构内进行的POCT两种模式，它能反映实时血糖水平，评估生活事件（饮食、运动、情绪及应激等）以及疾病、药物对血糖的影响，有助于提高治疗的有效性、安全性，改善患者的生活质量。2015年版指南中，对血糖仪提出了“准确性要求”和“精确性要求”。新版指南为了与我国国家卫生健康委员会现行行业标准中的名称统一，将2015年版指南中的“准确性”更改为“准确度”，“精确性”更改为“精密度”。对准确度的要求为，当血糖浓度<5.5 mmol/L时，至少95%的检测结果差异在±0.83 mmol/L的范围内；当血糖浓度≥5.5 mmol/L时，至少95%的检测结果差异在±15%的范围内。对精密度的要求是，当血糖浓度<5.5 mmol/L 时，标准差<0.42 mmol/L；当血糖浓度≥5.5 mmol/L时，变异系数（coefficient of variation，CV<7.5%）。

2015年版指南根据不同的降糖措施推荐了不同的血糖监测方案，而新版指南则强调根据患者病情和治疗的实际需求制定个体化监测方案。鉴于目前降糖药物的种类和剂型日益增多，原来固定的监测方案已无法覆盖所有的治疗需求。近年，国际主流观点已不再是给出统一的、固化的血糖监测“标准方案”。美国糖尿病学会和英国国家卫生与临床优化研究所等机构发布的最新指南均建议，必须根据患者个体化需求、血糖监测的意愿、能力、依从性、监测技术的可及性等方面来决定不同患者的SMBG 频率和方案，因此，新版指南对于血糖监测方案的推荐仅给出原则性建议，提出根据患者的具体情况制定监测方案（图3）。总体原则是对于血糖控制较为稳定的患者，监测的间隔可以适当灵活。但对血糖波动较大、使用胰岛素治疗、近期有低血糖发生、调整药物或剂量、妊娠患者以及出现各种应激情况的患者，需酌情增加监测频率。

图3 不同治疗方案人群血糖监测的原则

随着糖尿病教育的广泛开展,我国糖尿病患者SMBG的频率有逐年改善的趋势,但总体监测频率还是不高, 不仅远低于欧美发达国家水平, 也低于同在亚洲的韩国、日本等国家水平, 且农村和城市SMBG的频率差异较大¹。

由于血糖仪检测技术和采血部位的限制，毛细血管血糖监测方法存在一些局限性。采血部位局部循环差，如在休克、重度低血压、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高血糖高渗状态、重度脱水及水肿等情况下，不建议使用毛细血管血糖监测；针刺采血可能引起患者不适感；操作不规范可能影响血糖测定结果的准确度；监测频率不足时，对平均血糖、血糖波动或低血糖发生率的判断应谨慎；过于频繁的监测可能导致某些患者产生焦虑情绪等。另外，毛细血管血糖监测仅仅监测点血糖，无法显示血糖水平变化的全天图景。

HbA1c

糖化血红蛋白是血红蛋白的氨基（赖氨酸、缬氨酸或精氨酸）与葡萄糖或其他糖类分子发生的非酶促反应形成的产物。本指南中提及的糖化血红蛋白特指HbA1c，即血红蛋白β亚基氨基末端缬氨酸氨基与葡萄糖分子的醛基进行的非酶促的反应而生成的醛亚胺（又称席夫氏碱），并经分子重排形成稳定结构的酮胺。既往由于我国HbA1c的检测不够标准化，故2015年版指南并不推荐将HbA1c用于诊断糖尿病。近年来，我国的HbA1c检测标准化程度明显提高，检测质量不断改善。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》将HbA1c 纳入糖尿病的诊断标准，新版血糖监测指南与之一致，将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的补充诊断标准，但是需要排除某些特殊情况（图4）。美国糖尿病控制与并发症研究（DCCT）研究提示HbA1c每降低1个百分点都伴随着微血管事件危险性的显著下降，HbA1c水平与临床结局密切相关，与《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》一致，本指南也推荐糖尿病患者在治疗之初至少每3个月检测1次，一旦达到治疗目标可每6个月检查1次。

图4 伴随的特殊状态或者疾病

本指南建议HbA1c的检测应做好以下两项工作：1.实验室应采用IFCC和（或）NGSP认证的仪器及其配套试剂。2.严格做好实验室质量控制工作，积极参加卫生行政管理部门组织的各类室间质量评价和标准化、一致性计划。

尽管2015年版指南将HbA1c的影响因素进行了详细的罗列，但没有进行归纳分类。新版指南梳理了影响因素，并进行了归纳分类。具体将影响HbA1c的因素分为两类，一类是与检测方法无关的因素；另一类是与检测方法的特异性和抗干扰性有关的因素。前者主要包括影响红细胞本身生成和寿命的因素、影响血红蛋白糖基化的因素及影响血红蛋白结构改变等因素；而后者主要包括存在糖化血红蛋白前体、血红蛋白病、异常血红蛋白、使用相关药物等。但是，也有个别情况兼有上述两类因素。因此，新版指南提出医护人员在应用HbA1c时，应该结合患者的具体情况，如是否合并慢性肾功能不全、血红蛋白病、贫血等情况做出判断。当然，HbA1c也存在一定的局限性，如检测结果对调整治疗后的评估存在“延迟效应”，不能精确反映患者低血糖的风险，也不能反映血糖波动的特征。

GA（糖化白蛋白）

GA（糖化白蛋白）反映短期内血糖变化较HbA1c敏感，是评价患者短期血糖控制情况的适用指标。糖化血清蛋白（GSP）是血中葡萄糖与血清蛋白（约 70% 为白蛋白）发生非酶促反应的产物，GSP反映血清中总的糖化血清蛋白质，易受血液中蛋白浓度、胆红素、乳糜和低分子物质等影响，特异性差，目前逐渐被GA 取代。血清糖化白蛋白与血清白蛋白的百分比来表示GA的水平，GA测定可反映患者近2~3周内的平均血糖水平。2009年上海交通大学附属第六人民医院开展了全国10个中心的临床协作研究，最终入选了380例20~69岁正常人群并初步建立中国人GA正常参考值为10.8%~17.1%。GA≥17.1%时可以筛查出大部分未经诊断的糖尿病患者，同时检测空腹血糖和GA可以提高糖尿病筛查率²。

因白蛋白在体内的半衰期较短，且白蛋白与血糖的结合速度比血红蛋白快，所以GA对短期内血糖变化比HbA1c敏感，是评价患者短期血糖控制情况的良好指标，尤其是糖尿病患者治疗方案调整后的疗效评价，如短期住院治疗的糖尿病患者，GA比HbA1c更具有临床参考价值，非糖尿病个体在急性应激时如外伤、感染、急性心脑血管事件出现高血糖可与糖尿病进行鉴别。应用GA鉴别隐匿性糖尿病和应激性高血糖的切点为17.5%³。另外，GA作为一种重要的糖基化产物，与糖尿病肾病、视网膜病变及动脉粥样硬化等慢性并发症具有良好的相关性。（图5）

图5 糖化白蛋白的临床应用

尽管GA是评价患者短期血糖控制情况的良好指标，但合并某些疾病（如肾病综合征、肝硬化等）影响白蛋白更新速度时，GA的检测结果并不可靠。另外，GA不能精确反映血糖波动的特征。体重指数是影响GA水平的重要因素，与之呈负性影响，其原因尚不明确，可能与肥胖者白蛋白更新速度、分解代谢速度加快及炎症等因素有关。甲状腺激素能够促进白蛋白的分解，也会影响血清GA的水平。

CGM

CGM是指通过葡萄糖感应器连续监测皮下组织间液葡萄糖浓度的技术，可提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波动的趋势和特点。2015年版指南将CGM分为两类，回顾性CGM和实时CGM。而新版指南将CGM分为回顾性CGM、实时CGM和扫描式CGM三类，增加了FGM（扫描式葡萄糖监测）系统的相关内容。指南对三种不同系统做了特点分析，指出回顾性在监测结束后下载相关数据方可进行分析，有助于分析评价佩戴者血糖变化的趋势和特点，从而对治疗方案及生活方式进行针对性调整；实时CGM提供即时血糖信息，提供高或低血糖报警，显示葡萄糖变化趋势（用箭头表示）从而实现预警功能，实时CGM特别适用于血糖波动大、低血糖风险高的患者；FGM通过主动扫描传感器获取当前葡萄糖数据，无需指血校正，免去了频繁采血的痛苦，有助于提高患者糖监测的依从性，但循证证据相对有限。CGM可以发现不易被传统监测方法所探测到的隐匿性高血糖和低血糖，CGM的应用解锁了血糖度量衡的新指标-TIR，葡萄糖在目标范围内时间（time in range，TIR）是评价糖尿病患者血糖控制水平的新指标。

国际TIR共识推荐使用动态葡萄糖图谱（ambulatory glucose profile，AGP）作为CGM 标准化的报告形式。在解读AGP结果时应着重分析血糖的变化规律和趋势，并尽量查找造成血糖异常波动的可能原因，CGM应用国际共识推荐的14个参数作为CGM标准化报告中的核心指标，其中，TIR、高血糖时间（time above range，TAR）、低血糖时间（time below range，TBR）等10个参数对血糖控制的临床评估有较大价值，TIR受到了广泛关注，已有证据表明，TIR与糖尿病慢性并发症风险及全因死亡相关⁴，新版指南与《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》一致，推荐将TIR纳入血糖控制目标。由于目前国内有关TIR的临床研究证据有限，且大多来自2型糖尿病。因此，新版指南参照2019年的TIR国际共识，以表格的形式列举了成人非妊娠状态的1型糖尿病、2型糖尿病和老年及高危糖尿病患者的TIR、高血糖时间、低血糖时间的推荐控制目标值，并建议大多数成人非妊娠状态的1型糖尿病及2型糖尿病患者的TIR 控制目标为>70%，也强调应根据患者的具体情况设定个体化的目标值（表1）。

表1 成人T1DM、T2DM、老年及高危糖尿病患者TIR、TBR及TAR推荐控制目标值

微创及无创血糖监测进展

近年来无创葡萄糖监测设备纷纷问世，包括采用近红外、红外、拉曼等光谱技术，经皮透析技术，基于代谢热及多参数算法技术，以夹手指、夹耳垂等检测方式获取葡萄糖结果。然而，只有少数仪器获得上市许可。隐形眼镜也在使用不同的技术进行研究，包括光学偏振、电化学传感、荧光等，但由于难以准确检测眼泪中的葡萄糖，因此没有进一步的进展。1，5‑脱水葡萄糖醇（1，5‑AG），可准确而迅速地反映1~2周内的血糖控制情况，尤其是对餐后血糖波动的监测具有明显优势，国内有学者建立了唾液1，5‑AG的精确质谱检测方法，为今后糖尿病的无创监测和筛查提供了新的思路⁵。目前血糖自我评估的标准和法规只涉及SMBG和CGM设备的性能。对微创和无创真正被接受构成了巨大的挑战，因为它们的性能必须与CGM和SMBG相媲美，并需要相关检测标准出台，另外无创葡萄糖监测系统的准确度及与血糖数值变化的延迟性也是临床应用面临的最大挑战。