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据 WHO 报道，2021 年全球新发结核病患者 987 万，而我国新发结核病患者 84.2 万。结核病看似遥远，其实就在身边。 2022 年 3 月 24 日是第 27 个世界防治结核病日，今年 WHO 的宣传主题是：Invest to End TB. Save lives（生命至上，全力投入终结结核），而我国的宣传口号为：生命至上，全民行动，共享健康，终结结核。 那么如何早期诊断肺结核？结核病相关化验检查的区别和意义是什么？ 早期发现，规范治疗，治愈结核病患者是结核病防治工作最重要的环节。那么肺结核到底如何发现的？ 1. 因症就诊：肺结核可疑症状者：咳嗽、咳痰 ≥ 2 周，咯血或血痰是肺结核的主要局部症状，具有以上任何一项症状者为肺结核可疑症状者。此外，胸闷，胸痛、低热、盗汗、乏力、食欲减退和体重减轻等为肺结核患者常见的全身症状。2. 主动筛查：结核病发病高危人群（如病原学阳性肺结核患者密切接触者、HIV 感染者和 AIDS 患者）可开展结核病主动筛查；有条件地方可根据实际情况因地制宜对学生、监管人员、集中居住的农民工、厂矿企业工人和疫情高发区域的特定人群开展主动筛查。3. 健康体检：各种健康体检发现（主要通过胸片或胸部 CT 体检发现）对于肺结核可疑症状者或需主动筛查者或健康体检者，我们主要通过胸部影像学检查发现肺结核可疑患者。新的结核病诊断标准将肺结核分为：1. 原发性肺结核；2. 血行播散性肺结核；3. 继发性肺结核；4. 气管、支气管结核；5. 结核性胸膜炎。发现肺结核首先需通过影像学检查方法发现肺内异常，如肺内无异常则基本上可排除肺结核。而常见的胸部影像学检查方法包括胸部 X 线（胸片）、胸部 CT 等 胸片：费用低，辐射剂量低，便捷（可床边），但空间分辨率与组织分辨率等远不如胸部 CT 胸部 CT ：相对于胸片费用稍高，辐射剂量稍高（但属于安全剂量），其空间分辨率与组织分辨率远高于胸片，尤其是高分辨率 CT 可检出微小病变，且病变形态特点、密度以及与肺组织血管关系等特征显示非常清晰，使胸部 CT 影像学诊断更精准。 有研究显示通过胸片对涂阴肺结核过诊率高达 21.2%～45%，说明胸片影像学诊断对菌阴肺结核诊断准确率较低，而且受诊断医生主观影响大。 国际防痨联合会曾组织一次由 9 个国家 90 位具有丰富影像学诊断经验的专家对 1100 份胸片进行读片，关于阅片的 6 个问题（肺上有钙化吗？需要治疗吗？有空洞吗？可能有结核吗？淋巴结异常吗？胸片有异常吗？）回答的结果不一致率为 42%、31%、28%、37%、60%、34%，令人吃惊。 由此可以看出胸片诊断肺结核的主观性非常强以及特异性相对较低，胸部 CT 较好的空间分辨率及组织分辨率大大提高了诊断的准确性，但仍然与诊断医师阅片水平有关。 1. 原发性肺结核：主要表现为肺内原发病灶及胸内淋巴结肿大，或单纯的胸内淋巴结肿大。胸内淋巴结环形强化为胸内淋巴结结核相对特征性影像学表现。胸部 CT 可发现纵隔淋巴结肿大，但需与肿瘤淋巴结转移、淋巴瘤、结节病等相鉴别。*原发性肺结核（胸内淋巴结结核）：纵隔淋巴结肿大，增强环形强化为其特征。*肺结节病：纵隔及双肺门对称性淋巴结肿大，均匀强化2. 血行播散性肺结核：急性血行播散性肺结核表现为两肺均匀分布的大小、密度一致的粟粒阴影；亚急性或慢性血行播散性肺结核的弥漫病灶，多分布于两肺的上中部，大小不一，密度不等，可有融合。需与电焊工尘肺、肺转移瘤等其他疾病鉴别。*血行播散性肺结核：均匀分布的大小、密度一致的粟粒结节*误诊为血播肺结核的电焊工尘肺，弥漫性肺病都必须询问职业史，无发热的血行播散性肺结核诊断需谨慎*甲状腺癌肺转移：27 岁女性，双肺弥漫性粟粒影，误诊为血播，因无发热，质疑诊断，最后确诊为甲状腺癌肺转移。3. 继发性肺结核：继发性肺结核胸部影像表现多样。轻者主要表现为斑片、结节及索条影，或表现为结核瘤或孤立空洞；重者可表现为大叶性浸润、干酪性肺炎、多发空洞形成和支气管播散形成树芽征等；反复迁延进展者可出现肺损毁，损毁肺组织体积缩小，其内多发纤维厚壁空洞、继发性支气管扩张，或伴有多发钙化等，邻近肺门和纵隔结构牵拉移位，胸廓塌陷，胸膜增厚粘连，其他肺组织出现代偿性肺气肿和新旧不一的支气管播散病灶等。为肺结核最常见形式，容易与非结核分枝杆菌感染、肺炎、肺癌、肺部真菌感染以及其他肺部疾病混淆。*典型继发性肺结核：右上肺病变（上肺尖后段及下叶背段为结核好发部位），近心端空洞，可见引流支气管，周围可见播散灶（卫星灶）*双上肺为主的多发空洞，痰抗酸染色阳性，实为非结核分枝杆菌肺病（胞内分枝杆菌肺病），误诊为肺结核*典型右下叶背段沿支气管播散的树芽征，确诊为肺结核（但仍然需与其他支原体肺炎以及非结核分枝杆菌肺病鉴别）*左上肺病变，具有多态性多灶性，误诊为肺结核，实为支原体肺炎（树雾征）*表现为「反晕征」的肺结核，既往反晕征常描述为机化性肺炎、血管炎等特征性影像学表现，目前在肺结核中不少见。*临床中尘肺误诊为肺结核非常常见，对于弥漫性病变一定强调职业史的询问*空气新月征常作为曲霉菌特征性影像学表现，但肺结核也可以表现。此例患者为肺结核。4. 气管、支气管结核：气管及支气管结核主要表现为气管或支气管壁不规则增厚、管腔狭窄或阻塞，狭窄支气管远端肺组织可出现继发性不张或实变、支气管扩张及其他部位支气管播散病灶等。5. 结核性胸膜炎：胸部影像学对结核性胸膜炎仅能发现胸腔积液，单纯从影像学难以与其他胸腔积液如恶性胸腔积液等相鉴别，提示诊断意义有限。包裹性胸腔积液，胸膜肥厚、肺内结核病灶有提示诊断意义。*胸部 CT 提示右侧大量胸腔积液，无法区分结核性胸腔积液与恶性胸腔积液或其他病因，需穿刺抽液送检或胸膜活检明确诊断。
以上少许病例形象地展示了肺结核典型影像学表现以及同影异病、同病异影的客观现象。影像学虽然非肺结核确诊依据，但准确分析肺结核的 CT 影像学表现、把握肺结核影像学特点、熟悉不典型肺结核影像学表现形式是我们提高肺结核影像学诊断水平的重要手段。我们通过胸片或胸部 CT 发现肺内可疑结核病后如何确诊？理论上查到结核菌即为确诊肺结核，这也是我们所说的病原学检查。病原学检测首先需要对选择合适的检测标本，对于肺结核来说，简单易行的标本即为痰标本，可以为咳出的合格痰标本，如无痰，可采用高渗盐水雾化诱导痰。而对于婴幼儿或儿童，鉴于无法采集痰标本或支气管灌洗液，推荐采集胃液标本。对于确实无法留取痰标本的患者，同时鉴于痰标本阳性率相对偏低，对于痰标本阴性的患者，可使用侵入性采集技术获取标本，如支气管镜检查、细针穿刺、肺活检组织标本进行相关病原学检测。对于肺结核之外结核病，均可获取相应部位的标本进行病原学检测，如胸水、腹水、脑脊液、脓性分泌物，穿刺液，尿液、粪便、活检组织等。获取标本后，结核病病原学实验室检测方法主要有以下：1. 痰涂片镜检：无论死菌、活菌、结核分支杆菌（Mtb）和非结核分枝杆菌（NTM）均可以检出。灵敏度低，每毫升痰标本中含至少 5000 ~ 10000 条抗酸菌方能检出。2. 分枝杆菌培养：灵敏度较涂片高，每毫升痰标本中含 10 ~ 100 条 Mtb 即可被检出，为肺结核诊断金标准，但耗时较长，一般需 8 周。培养阳性后可做菌种鉴定区分 Mtb 和 NTM，并可进一步行药物敏感试验，以指导临床用药。3. 结核分枝杆菌核酸检测（分子生物学检测）：以临床标本为检测对象，Mtb 相关基因作为诊断标志物，完成对标本是否含有 Mtb 核酸或耐药基因的一系列检测方法。常用的检测技术包括： 1）实时荧光定量 PCR：包括 Gene Xpert MTB/RIF 以及 MTB 复合群核酸检测试剂盒等。 2）等温（恒温）扩增技术：包括环介导等温扩增技术（LAMP）、交叉引物法检测技术（CPA）以及实时荧光核酸恒温扩增检测技术（SAT），其中 SAT 检测的是 Mtb 的 RNA，在环境中极易降解，一般排除污染后可视为标本中存在活菌。 3）探针反向杂交技术：包括线性探针（HAIN）及基因芯片，主要用于异烟肼及利福平的耐药基因检测及菌种鉴定。 4）探针溶解曲线技术：目前主要用于异烟肼、利福平、乙胺丁醇以及喹诺酮类药物耐药性的检测。 5）基因测序技术 以上各种分子检测方法检测原理各不相同，所选择靶基因有所区别（部分检测的为结核分枝杆菌复合群），其中 Gene Xpert Mtb/RIF、HAIN、LAMP 为 WHO 所推荐。 理论上阳性即检出结核分枝杆菌核酸，但实际中工作中尤其对检出极低或低拷贝数的阳性结果仍然需结合临床资料及免疫学检查注意排除标本污染以及其他因素所导致的假阳性。 主要用于检测机体是否存在结核感染，均无法区分是否患病。可用于结核潜伏感染诊断以及结核病鉴别诊断。1）结核菌素皮肤试验 (TST，现用的 PPD 试验)，具有简单、价廉特点，但可受卡介苗接种以及非结核分枝杆菌感染影响导致假阳性。2）结核 γ 干扰素释放试验（IGRA）：国际上常用的为 QFT-G 以及 T-SPOT 试剂盒。目前国内已上市较多 IGRA 试剂盒。IGRA 敏感性和特异性优于 PPD，不受卡介苗接种影响，仅与 5 种非结核分枝杆菌具有交叉抗原，但其价格较昂贵。不论何种试剂盒的 IGRA，实验室质控非常重要，以避免结果的假阴性。3）重组结核杆菌融合蛋白（EC）皮肤试验：采用 ESAT-6 和 CFP-10（与 IGRA 相同的特异性抗原）作为特异性抗原进行皮肤试验，与 T-SPOT 具有较高的一致性。整体来说，结核病免疫学检查主要通过体外抗原抗体等检测来判断机体是否感染结核，无法区分是否患结核病。一般来说阳性表现感染结核，阴性表示无结核感染，但受机体免疫力影响以及试剂盒、实验室质控等影响，尤其是结核抗体临床假阴性假阳性率较高，目前 WHO 并不推荐结核抗体作为结核感染及辅助诊断工作。而 PPD 及 IGRA 可作为结核感染及结核病辅助诊断工具，需注意其阳性并不代表患病，阴性排除结核价值大，但仍然需注意是否受患者免疫状况以及实验室质控影响导致假阴性。对于通过以上手段仍然未能明确诊断时，则需要通过经皮肺穿刺活检或经支气管镜肺活检或手术活检获取组织标本，通过病理进行诊断。一般来说，对于大部分疾病，病理诊断为金标准，然而作为感染性疾病，病原学方为诊断的金标准。结核病典型的病理表现为肉芽肿伴干酪样坏死。病理常常需要同其他肉芽肿性疾病相鉴别，如其他感染性肉芽肿非结核分枝杆菌感染、真菌病（隐球菌、曲霉、毛霉、组织胞浆菌等）、寄生虫病、麻风病等；以及其他非感染性肉芽肿性疾病如结节病、肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿多血管炎、克隆恩病、异物性肉芽肿等相鉴别。特殊染色（需注意抗酸染色阳性仍然无法区分结核与非结核分枝杆菌），以及分子病理有助于鉴别诊断。胸水腺苷脱氢酶（ADA）升高（常用 ≥ 40U/L 作为诊断标准，不同文献报道 cut off 点有所区别）对结核性胸膜炎诊断敏感性和特异性均较高，可作为结核性胸膜炎临床诊断指标。由于结核病病原学阳性率不到 50%（痰涂片阳性率更是不足 30%），而侵袭性检查如肺活检等接受度不高，故临床上更常见的为通过临床症状 + 胸部影像学表现 + 结核免疫学检查以及排除其他疾病综合讨论后给予临床诊断，并通过诊断性抗结核治疗得以明确肺结核诊断。本文作者：武汉市肺科医院 呼吸与危重症医学科 副主任医师 杨澄清
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