|
中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻咽喉专业委员会 制定专家（排名不分先后）：许政敏（复旦大学附属儿科医院耳鼻咽喉头颈外科）；谷庆隆（首都儿科研究所附属儿童医院耳鼻咽喉科）；刘大波（南方医科大学深圳医院儿童耳鼻咽喉科）；赖 荷（广州医科大学附属第二医院变态反应科）；张建基（山东大学齐鲁儿童医院耳鼻喉科）；姚红兵（重庆医科大学附属儿童医院耳鼻咽喉头颈外科）；孙丽红（广州医科大学附属第一医院呼研所呼吸内科）；沈 翎（福建省福州儿童医院耳鼻咽喉科）；李 琦（南方医科大学南方医院耳鼻咽喉科）；王智楠（武汉北斗星儿童医院儿童耳鼻喉科）；沈 蓓（天津市儿童医院耳鼻咽喉科）；付 勇（浙江大学医学院附属儿童医院耳鼻咽喉科）；李 琦（南京医科大学附属儿童医院耳鼻咽喉科） 秘 书：陈 超（复旦大学附属儿科医院耳鼻咽喉头颈外科） 中国实用儿科杂志 2019 Vol.34（9）：721-728
婴儿；过敏性鼻炎；组胺；抗组胺药；治疗；共识 通讯作者：许政敏，电子信箱：13916320945@163.com 1 背景
过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）也称变应性鼻炎，是机体暴露于过敏原后，主要由免疫球蛋白E（IgE）介导的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病，主要症状包括喷嚏、流涕、鼻痒和鼻塞［1-3］。近年来，儿童AR患病率呈总体上升趋势［4-6］，已成为困扰儿童的常见疾病，首次发病年龄趋于越来越小［7］，平均发病于6月龄［8］，严重影响患儿生活质量［9］，造成沉重的社会负担。婴幼儿AR与学龄前期、学龄期儿童及成人相比，其解剖、生理和发病特点及诊断不同，治疗需求具有特殊性。根据美国国家疾病预防和控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）对儿童生长发育的描述，婴幼儿处于快速生长和发育的阶段，各器官发育尚不完全，对环境及过敏原的应答随着年龄增加而呈现不同特点［10-11］，AR临床表现具有其特殊性，诊断更具特点，治疗用药需格外谨慎［12］。口服二代抗组胺药（oral second-generation/less sedating antihistamines， OA）因其起效快、 作用持久， 可有效地改善鼻痒、 喷嚏、 流涕、 流泪等组胺引起的鼻、 眼部过敏症状， 是国内外治疗AR的一线治疗药物， 因其副反应小、 耐受性良好， 有滴剂、 糖浆、 口服液等剂型、 服用方便等特点， 推荐用于儿童AR的治疗［1，3，13-16］。但现有的国内外AR指南多为成人与儿童共用， 偏重于成人AR的诊治， 对儿童AR治疗方案的描述过于简单， 更缺乏针对婴幼儿的详细治疗方案［1，3，13-19］， 特别是婴幼儿AR的可用药物及循证证据十分有限， 临床上急需制定一个详细的治疗方案共识来指导临床医生的实际应用。因此， 中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻咽喉专业委员会邀请儿童耳鼻咽喉、 儿童呼吸、 变态反应领域的临床专家， 共同制定《抗组胺药治疗婴幼儿过敏性鼻炎的临床应用专家共识》， 根据婴幼儿生理及AR发病特点， 参考国内外循证医学证据， 并结合中国专家多年临床经验， 重点阐释OA用于婴幼儿AR的治疗方案、 安全性、 疗效、 依从性、 剂型和使用方法。本共识将填补国内婴幼儿AR诊治管理共识的空白， 为广大临床医生提供规范化的用药依据。2 AR流行病学及婴幼儿发病特点
2.1 流行病学 AR是常见的过敏性疾病之一， 全世界10%～40%的人口深受其害［2］， 其中0～17岁儿童患病率高达19.9%～50.1%［6，20-23］ ，总体呈上升趋势［4-6］。几项基于人群的横断面研究显示：5岁以内发病率为17.2%， 诊断高峰期在24～29月龄［6］。12～15月龄小儿中， 48.3%至少报告1项AR症状（非感冒或流感所致的喷嚏、 或流涕、 或鼻塞），其中32.4%由医生确诊为AR，平均发病年龄为6月龄［8］。基于医院AR患儿诊疗数据的前瞻性研究显示，AR通常在儿童时期首次出现症状［7，24］，学龄前（1～5岁）患儿占比最高（47.9%），随着年龄的增长患儿比例下降，6～10岁21%，＞10～15岁17%，＞15岁占14%［24］。 中国AR患病率相差较大， 从全国范围来看， 儿童AR患病率呈现明显上升趋势［25］。中国儿童家庭与健康（CCHH）调研显示， 中国6个城市205所幼儿园30 759名3～6岁儿童平均AR患病率为16.6%， AR患病率最高的城市是南京（25.8%）、 其次为上海（20.9%）、 长沙（17.7%）、 乌鲁木齐（11.2%）、 重庆（9.7%）、 太原（5.3%） ［26］。另一项研究显示， 北京3～5岁儿童AR患病率为14.9% ［27］。因此，要更好地了解婴幼儿AR的流行状况和特征、致敏模式以及相关的危险因素，以便改进治疗和制定有效的预防策略［4］。2.2 婴幼儿AR发病特点 婴幼儿AR的发病特点与年长儿童和成人不同， 具有特殊性。年龄越小， 间歇性AR越多见， 随着年龄增长， 中-重度间歇性和持续性AR比例增加［27-28］， 但3～5岁仍以轻度间歇性AR更多见［10，27，29］， 临床表现呈现多样性［30］。这些特点可能与不同年龄段对过敏原应答的差异有关［31］。 AR的典型症状为阵发性喷嚏、 清水样涕、 鼻痒和鼻塞， 可伴有眼痒、 流泪等眼部症状［1］， 部分患儿伴有夜间打鼾、频繁清咽、慢性咳嗽等症状［27，30］。婴幼儿AR临床表现的症状以喷嚏、 鼻痒、 咳嗽、 鼻塞等症状更多见［10，27，32-33］， ≥7岁鼻塞比例增加［32-33］。婴幼儿鼻痒常表现为将鼻子在父母身上摩擦［34］。学龄前AR患儿的典型体征：揉鼻子、 “变应性敬礼”（allergic salute）、 “变应性暗影”（allergic shiner）、 丹尼-摩根纹、 “变应性皱褶” （allergic crease）、 张口呼吸等。而学龄儿童AR的体征常见：口腔或喉痒、 咳嗽、 控制不良的哮喘、睡眠障碍、 长期或频繁的呼吸道感染等［1，13，35］ 。3 病因与发病机制
3.1 病因 AR发病主要与遗传和环境因素有关，环境因素包括过敏原接触、 空气污染、 吸烟、 现代生活方式等［2］。婴幼儿AR危险因素的特点体现在：（1）遗传因素在婴幼儿AR发展中的作用更明显。父母有特应性症状史是婴幼儿AR的危险因素之一［36-37］。（2）15月龄以下的小儿AR主要与食物过敏原有关， 随着年龄增加， 转变为吸入性过敏原为主，25个月龄后主要为吸入性过敏原致敏［10-11，38-39］。（3）其他风险因素：室内外空气污染［26，40-42］， 婴儿期暴露于霉菌或潮湿环境［43］、 呼吸道病毒感染或微生物暴露［44］、 2岁内抗生素暴露（尤其是头孢类抗生素）［36，45-46］、 持续性维生素D缺乏等营养因素［36，47-48］。 3.2 发病机制 儿童AR是主要由IgE介导的Ⅰ型变态反应，其主要病理机制为抗原进入致敏个体内，引起相关炎症介质释放和炎症细胞聚集，进而引发的一系列症状（见图1） ［15，49-50］。 
初次接触过敏原，在鼻黏膜和局部淋巴组织中产生IgE抗体［15，49］。相同过敏原再次接触机体，与聚集在鼻黏膜肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体（FcεRI）相结合，肥大细胞被激活释放组胺、白三烯等炎性介质，刺激鼻黏膜的感觉神经末梢和血管，兴奋副交感神经，引发鼻痒、打喷嚏、清水样涕等症状。这一过程称为速发相反应［1，49-50］。组胺等炎性介质的释放诱导血管内皮细胞、上皮细胞等表达或分泌黏附分子、趋化因子及细胞因子等，募集和活化嗜酸粒细胞及Th2淋巴细胞等免疫细胞［51］，导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-5、IL-8、IL-4、IL-13和IL-9等炎性介质的进一步释放［14］，炎性反应持续和加重，鼻黏膜出现明显组织水肿导致鼻塞，这一过程称为迟发相反应［15，49-50］。在过敏原暴露4～8 h后出现［2］，症状持续达18～24 h［1，52］。不同年龄婴幼儿AR的过敏反应略有差异。美国出生队列研究（URECA）显示，在出生时，过敏原诱导的细胞因子应答较差，随年龄增长而增加，3岁时细胞因子应答的增强（IL-10等） 与暴露于尘螨、蟑螂等过敏原显著相关［31］。4 临床分类与诊断标准
4.1 临床分类 根据症状持续时间与疾病严重程度的临床分类方法，更适用于婴幼儿。 按症状持续时间分类：分为间歇性AR和持续性AR两类［1-3， 14-15， 53］：间歇性（intermittent allergic rhinitis， IAR）为症状表现＜4 d/周， 或＜连续4周/年；持续性（persistent allergic rhinitis， PER）为症状表现≥4 d/周，并且≥连续４周/年。按疾病严重程度分类：依据症状的严重程度和对生活质量的影响分为轻度和中-重度AR［1-3］。轻度AR：鼻部症状较轻，对日常活动和睡眠无明显影响；中至重度AR：鼻部、眼部症状明显，对日常活动和睡眠等生活质量造成影响。4.2 诊断标准 AR的诊断以患儿家族史和过敏史、 临床表现及过敏原检测2 项中任何1 项的阳性结果而确诊， 主要依据如下， 症状：有喷嚏、 清水样涕、 鼻痒和鼻塞等症状， 可伴有眼痒、 流泪和眼红等眼部症状和呼吸道症状（咳嗽、 喘息等）等其他伴随疾病症状。体征：鼻黏膜苍白、 水肿， 鼻腔水样分泌物。过敏原检测：至少1种过敏原皮肤点刺试验（skin pricktest， SPT）和（或）血清学特异性IgE阳性。其他辅助检查：鼻试子进行鼻分泌物涂片细胞学检查（高倍显微镜下嗜酸性粒细胞比例＞0.05）、鼻灌洗液中特异性IgE检测阳性［1-2，34，54］。 婴幼儿AR的临床诊断主要依据临床表现（症状、体征）、家族史、食物过敏原应答反应特点而判断。此年龄段更适合采用鼻试子进行细胞学检查［11］。5 婴幼儿AR预防与治疗 5.1 防治原则 婴幼儿AR的防治原则应注重“防治结合，早发现、早预防、早治疗”。积极采取环境控制、健康教育等措施［13，55-57］，可考虑药物预防性治疗［58］。应根据年龄、症状持续时间及严重程度而制定治疗方案，可配合盐水或海水鼻腔冲洗雾化等辅助治疗［13，19，47，50，59-60］，有效控制患儿症状，改善患儿生活质量，防止进展为哮喘等疾病［1］。 5.2 药物治疗 婴幼儿AR常用的治疗药物：口服二代抗组胺药、鼻用抗组胺药、白三烯受体拮抗剂、鼻用糖皮质激素等。见图2。 
抗组胺药：组胺是重要的AR致病介质之一［61］， 抗组胺是缓解AR症状的重要解决方案， 快速缓解速发相症状（即喷嚏、流涕、鼻痒等症状）［61-62］。OA不仅可以抗组胺， 还具有抗炎作用［61， 63-66］， 既可缓解速发相症状，又可缓解迟发相症状，在治疗AR中具有优势。规律服用可维持疗效， 而且副反应小， 长期服用耐受性良好［67］， OA有滴剂、 糖浆、 口服液等剂型， 使用方便， 推荐为婴幼儿AR的一线治疗药物［1-3， 13-16］。婴幼儿常用的OA有西替利嗪、 氯雷他定等。西替利嗪是目前起效最快的OA［2， 68］， 作用持续至服药后24 h［68］。鼻用抗组胺药（intranasal antihistamines）：起效较快（15～30min）［14］，是儿童和成人AR的一线治疗药物［1］。白三烯受体拮抗剂（oral leukotriene receptor antagonists，LTRAs）：选择性地与半胱氨酸白三烯CysLT1受体结合，通过竞争性阻断半胱氨酰白三烯的生物学作用而发挥治疗效应［1］，减少鼻部血管充血和水肿，主要改善鼻塞症状［15］。鼻用糖皮质激素（in ranasal steroids，INS）：有全面抗炎作用，抑制过敏反应的速发相和迟发相症状［69］。中至重度IAR或PAR患儿，可起始采取INS联合OA或鼻用抗组胺药治疗。5.3 婴幼儿AR具体用药方案 婴幼儿AR药物治疗方案的制定应考虑以下因素：年龄、 AR类型（间歇性或持续性、 严重程度） 和共病情况、 以及选择药物根据其安全性、 疗效和依从性既剂型等因素［2-3，19，70-80］。 婴幼儿以轻度间歇性AR为主［31］，首选OA［1，15-16］。其中＜6月龄， 盐水或海水鼻腔冲洗雾化［50， 61］等辅助治疗为主；6月龄至1岁， 推荐西替利嗪；2～3岁， 可选择西替利嗪或氯雷他定［80］等OA， 夜间鼻塞症状明显［81］的患儿可添加白三烯受体拮抗剂联合治疗［19，49］。3～6岁， 按照发作时间及程度：轻度间歇性和持续性、 中至重度间歇性和持续性， 可选择起始OA或鼻用抗组胺药或与鼻用糖皮质激素联合用药。婴幼儿用药副反应的出现可能更频繁［12］，超说明书使用明显增加药物不良反应发生率［81］。而且婴幼儿的感知、偏好和关注点（例如苦味）与成人不同，父母对药物安全性的担忧可能影响治疗依从性，从而影响治疗效果［12］。因此，临床使用时需谨记年龄限制、剂量和剂型。2岁以下推荐滴剂（如西替利嗪滴剂），可更精准量取适用剂量，使用方便，有利于减少实际服用剂量的误差和提高依从性。＜1岁：目前，缺乏6月龄以下婴儿AR的高质量临床研究， 遵医嘱， 可考虑采用盐水或海水清洗雾化辅助治疗［50，61］。6月龄至1岁推荐西替利嗪， 按体重计算服用剂量（0.25 mg/kg［82-84］， 早晚各1次［84］ ）。因仅少数OA具有1岁以下AR患儿的安全性及耐受性临床研究， 西替利嗪具有治疗6～11月龄AR或其他过敏性疾病婴儿的安全性研究证据［84］。 ≥1～2岁：推荐OA治疗1～4周［73］。西替利嗪滴剂具有12～24月龄患儿的临床证据［67，85］， 推荐西替利嗪儿童剂型（早晚各口服2.5 mg）， 症状控制则停药［13］。口服氯雷他定糖浆用药需咨询医师。≥2～3岁：发病特点仍以轻度间歇性AR为主， 推荐OA治疗2～4周［1，3，14，73］， 如西替利嗪、 氯雷他定儿童剂型。部分中至重度间歇性AR， 推荐OA治疗至少4周［3，13，60］， 如未控制， 夜间鼻塞症状明显［80］ 的患儿可添加LTRAs联合治疗2周［74］。如仍未控制， 则重新诊断评估， 调整治疗方案［13］。婴幼儿持续性AR较少， 可选择OA治疗4～12周［77］。≥3～6岁，按发作时间及程度：轻度间歇性和持续性、中至重度间歇性和持续性，可选择起始OA治疗4～12周［1，3，13，59，73，76-77，84，86-88］，或鼻用糖皮质激素治疗≥4周［1，3，13-14，19，49］；症状严重者，可二者联合治疗4～6周［3，75，88］，或添加鼻用抗组胺药或LTRAs联合治疗［75］，或考虑INS OA LTA三药联合治疗≥4周［19，49］。如果明显改善，则给予OA单药维持治疗至少1个月［61，67，85，89-91］。预防性治疗（prophylactic treatment）：已患有AR或伴有过敏性哮喘的婴幼儿，在发作季节开始前2～4周给予药物预防性治疗［1，13，55-58］，如OA儿童剂型。安全性：OA是安全的。婴幼儿选择口服OA，应考虑肝脏和心脏安全性、 长期用药安全性和耐受性、 对生长发育的影响、 联合用药的药物相互作用等方面。经肝细胞色素P450酶代谢的药物可能增加药物性肝损伤（DILI）的风险［91-93］， 发生药物相互作用， 增加不良反应可能性［94］。婴幼儿应尽量选择不经肝P450酶代谢的药物， 如西替利嗪［95-96］。特应性儿童早期治疗（ETAC）研究显示：西替利嗪滴剂用于1～2岁婴幼儿， 在长达18个月的治疗期和18个月的随访期， 不良事件发生率与安慰剂组相当， 长期用药耐受性良好， 对患儿身高和体重生长、 行为或学习能力、 认知功能发育无不良影响；对于神经系统或心血管症状（或事件）、 心电图、 实验室检查结果无相关影响［67，85］。结论：因婴幼儿解剖生理和AR的疾病特点，以轻度间歇性AR为多见， 应选择更适合的治疗方案，OA为一线治疗药物。根据循证医学证据和安全性、 疗效、 年龄、 依从性， 西替利嗪等儿童剂型更适用于婴幼儿AR的治疗。参考文献 (略)
（2019-07-11收稿）
|
