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2022 年 2 月 11 日中国药监局应急附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid）进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠肺炎患者。3 月 17 日，Paxlovid 经上海外高桥保税区海关验放后，已火速运往全国抗疫一线，即将在临床展开全面、广泛使用。 值得注意的是，利托那韦是不可逆的 CYP3A4 抑制剂，当患者正在服用经 CYP3A4 途径代谢的药物时，必须充分评估药物间相互作用的风险。尤其对于需要服用免疫抑制剂的器官移植受者，如何更好地管理 Paxlovid 和免疫抑制剂的使用，给移植相关领域的医务人员提出了重大挑战。 实体器官移植受者服用的免疫抑制剂包括他克莫司、环孢素和西罗莫司。他克莫司主要经 CYP3A5 途径代谢，部分经 CYP3A4 途径代谢，而环孢素和西罗莫司主要经 CYP3A4 途径代谢[1]。 表 1 免疫抑制剂的代谢途径 
注：CNI，钙调磷酸酶抑制剂；mTORi，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂 尽管 Paxlovid 药品说明书提供了部分服用免疫抑制剂时的给药建议（表 2），但是缺少关于合用 Paxlovid 时免疫抑制剂的剂量调整，以及停止 Paxlovid 治疗后，恢复免疫抑制剂的时间方面的建议。 表 2 已知 Paxlovid 和免疫抑制剂的相互作用 
一项在健康志愿者中联合使用 CNI 和利托那韦（100 mg）增强的直接抗病毒方案的药代动力学研究显示，他克莫司和环孢素的总暴露量均显著增加，分别增加了 57 倍和 5.8 倍[2]。另一项使用利托那韦（100 mg）增强的直接抗病毒方案治疗丙肝肝移植受者的研究表明，当每周给予他克莫司 0.5 mg，血药浓度可以维持在目标浓度范围内，约 5～9ng/mL；而环孢素减至初始剂量的五分之一时，谷浓度与治疗前相当，维持在 75～100ng/mL[3]。停用利托那韦后，由于利托那韦对 CYP3A 酶活性的不可逆抑制，预计肝脏对 CNI 的代谢能力需要几天到几周时间才能缓慢恢复到基线水平。一项利托那韦（300 mg BID）对咪达唑仑（CYP3A 底物）代谢影响的药代动力学研究发现，在停用利托那韦 3 天后，CYP3A 酶活性仅恢复到基线的 27%[4]。单独评估利托那韦（100 mg BID）对 CYP3A 酶抑制作用的药代动力学模型显示，在 20～50 岁的成年人中，利托那韦对 CYP3A 酶的抑制作用在停药 48 小时后降低了 80%；而在 60 岁以上的人群中，需 72 小时才降低 80%[5]。2022 年 1 月 American Journal of Transplantation 上发表的一篇 Letter 提供了一组 COVID-19 阳性的实体器官移植受者合并使用 Paxlovid 和 CNI 的用药管理策略[6]。文中提到，利托那韦与不同 CNI（他克莫司或环孢素）联用时，对 CYP3A 介导的代谢影响程度不同，因此必须对 CNI 的经验性减量进行分层管理。对于服用他克莫司的患者，建议在 5 天的 Paxlovid 治疗期间停用他克莫司；对于服用环孢素的患者，建议在 5 天的 Paxlovid 治疗期间经验性减量至环孢素基线剂量的 20%。如条件允许，可在服用 Paxlovid 的第 3 天监测他克莫司谷浓度，评估在 Paxlovid 治疗期间是否需要服用一剂他克莫司（0.5 mg）以维持治疗所需的血药浓度。Paxlovid 疗程结束后应尽快评估 CNI 的浓度，一旦药物浓度下降至 CNI 目标浓度的下限，应恢复他克莫司治疗或增加环孢素剂量（在该团队的另一项研究[7]中提到，可在完成 Paxlovid 治疗后的第 3 天恢复他克莫司）。考虑到 CYP3A 酶活性的恢复过程不同，应持续、密切监测 CNI 血药浓度至少 2 周。如果在 2 周的过渡期间无法通过血药浓度监测调整 CNI 剂量，则应综合评估患者的利托那韦治疗前 CNI 水平、CNI 药物毒性和同种异体移植物排斥风险以进行个体化剂量调整。图 1 使用奈玛特韦/利托那韦期间钙调磷酸酶抑制剂的药物治疗管理
* 如条件允许，可在第 3 天监测他克莫司谷浓度，评估是否需要服用一剂他克莫司（0.5 mg）以维持治疗所需的血药浓度*** 建议恢复每日给药 2 次。预计环孢素比他莫司能更快恢复到基线剂量美国另一家医疗机构的学者报道，根据推荐的药物管理策略，4 名接受他克莫司治疗的肾移植受者在 Paxlovid 给药期间停用了他克莫司，结果显示他克莫司谷浓度能够维持在目标浓度范围内[8]。综上所述，由于目前缺乏更多、更高等级质量的证据，上述策略可作为免疫抑制剂与 Paxlovid 联用时药物治疗管理的初步参考。实体器官移植受者在接受 Paxlovid 治疗期间，应密切监测免疫抑制剂的血药浓度，及时进行个体化剂量调整。投稿及转载：xiangfeiteng@dxy.cn[1] Staatz C. E., Goodman L. K., Tett S. E. Effect of CYP3A and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of calcineurin inhibitors: Part I[J]. Clin Pharmacokinet, 2010, 49(3): 141-75.[2] Badri P., Dutta S., Coakley E., et al. Pharmacokinetics and dose recommendations for cyclosporine and tacrolimus when coadministered with ABT-450, ombitasvir, and dasabuvir[J]. Am J Transplant, 2015, 15(5): 1313-22.[3] Kwo P. Y., Mantry P. S., Coakley E., et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation[J]. N Engl J Med, 2014, 371(25): 2375-82.[4] Katzenmaier S., Markert C., Riedel K. D., et al. Determining the time course of CYP3A inhibition by potent reversible and irreversible CYP3A inhibitors using A limited sampling strategy[J]. Clin Pharmacol Ther, 2011, 90(5): 666-73.[5] Stader F., Khoo S., Stoeckle M., et al. Stopping lopinavir/ritonavir in COVID-19 patients: duration of the drug interacting effect[J]. J Antimicrob Chemother, 2020, 75(10): 3084-3086.[6] Lange N. W., Salerno D. M., Jennings D. L., et al. Nirmatrelvir/ritonavir use: Managing clinically significant drug-drug interactions with transplant immunosuppressants[J]. Am J Transplant, 2022.[7] Salerno D. M., Jennings D. L., Lange N. W., et al. Early clinical experience with nirmatrelvir/ritonavir for the treatment of COVID-19 in solid organ transplant recipients[J]. Am J Transplant, 2022.[8] Wang A. X., Koff A., Hao D., et al. Effect of nirmatrelvir/ritonavir on calcineurin inhibitor levels: Early experience in four SARS-CoV-2 infected kidney transplant recipients[J]. Am J Transplant, 2022.
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