|
良性前列腺增生症（BPH）是影响衰老男性的最常见泌尿系统异常之一。前列腺体积增加的原因是多因素的，但目前的研究已经涉及荷尔蒙畸变。对患者的临床评估是确定最佳治疗策略不可或缺的一部分。在开始保守和非侵入性策略之前，排除前列腺癌和BPH的并发症至关重要。最近，制药剂的引入改变了BPH的管理格局。α 受体阻滞剂、5-α 还原酶抑制剂和磷酸二酯酶-5 抑制剂可显著改善 BPH 的症状，尤其是联合使用时。侵入性手术治疗仍然是难治性和复杂性 BPH 病的金标准。技术的进步为前列腺切除术提供了新的方法，包括：双极切除术，激光切除术，消融术，去核术或汽化术。已经引入了更新的微创措施，试图限制患者的发病率，特别是手术并发症，性和泌尿功能。虽然结果很有希望，但这些新兴疗法的长期数据有限。本章的目的是概述当前对良性前列腺增生的认识。 前列腺是一个与内分泌系统密不可分的器官。在前列腺发育过程中，上皮和间充质在睾丸雄激素的控制下，相互作用形成有组织的分泌器官。此外，内分泌系统在许多前列腺疾病中起着关键的机制作用，许多前列腺疾病的治疗方法旨在操纵内分泌系统。腺体位于真正的解剖学骨盆中，形成尿道的最近端。已经指出，前列腺是最常患良性或恶性肿瘤的男性器官（1）。因此，它是每个医生和外科医生都需要熟悉的器官。我们将重点关注BPH，这是影响前列腺的最普遍的良性疾病。胚胎学 前列腺的发育，生长和细胞差异化是雄激素依赖性的，并且通过诱导上皮发育的间充质（未分化的结缔组织）之间的胚胎细胞间相互作用发生，而上皮诱导间充质分化（2）。在发育中的前列腺中，泌尿生殖器窦间充质在睾丸雄激素的影响下起作用，诱导导管形态发生，上皮雄激素受体的表达，调节上皮增殖并指定前列腺叶特异性分泌蛋白的表达。发育中的前列腺上皮相互诱导泌尿生殖器窦间充质平滑肌的分化和形态学模式化（2）。在前列腺中，传统上认为雄激素是生长的启动子，而激活素和肿瘤生长因子β1（TFG-β1）被认为是有效的生长抑制剂。然而，这些因素不能独立起作用，并且在亚细胞水平的信号通路之间发生串扰（3）。前列腺发育的第一步始于泌尿生殖器窦间充质向上皮发出信号，使其形成上皮芽。然后雄激素诱导芽伸长，分枝和上皮分化（3）。产前，雄激素受体（AR）仅在间充质中表达，而不在上皮中表达。因此，初始上皮发育通过旁分泌相互作用进行控制，其中基质雄激素受体的激活刺激生长因子并诱导相邻前列腺上皮细胞的生长（4）。在5th周后，中胚层（Wolffian）导管通向泌尿生殖窦的外侧表面并产生输尿管芽（图1）。由 7th 周，泌尿生殖器窦的生长涉及将肠导管的末端部分逐渐纳入泌尿生殖器窦的壁。它们最终进入苗勒氏管结节，这是前列腺的未来精阜。在它们的末端，苗勒氏管（Mullerian）导管融合并被中胚层导管包围。在10周时，前列腺上皮芽开始从尿道的周长，在副脑膜导管的孔口周围出现。它们主要在中胚层导管连接处的后表面上发展，形成两种浓度，高于和低于它们（5）。
图 1.前列腺尿道和前列腺的胚胎起源和发育，改编自Delmas（5）。
在大约6个月的胎儿期，从尿道的前列腺部分，特别是尿道的后表面，产生多个外生，并生长到周围的间充质中。前列腺的腺上皮与尿道的内胚层细胞不同，腺体上皮的生长突出到相关的间充质中，分化成前列腺的致密基质和平滑肌纤维。相反，位于前表面的前列腺腺上皮生长过度，并被纤维肌肉组织取代。该区域成为前列腺的未来前部5，6）。解剖学根据McNeal的前列腺模型（7），可以区分具有解剖学 - 临床相关性的四个不同的解剖区域（图2）：- 外周区：是形成腺体后下侧的区域，占前列腺体积的70%。它是大多数（60-70%）前列腺癌形成的区域。
- 中央区：占前列腺体积的25%，包含射精管。它通常引起炎症过程（例如前列腺炎）的区域。
- 过渡区：仅占前列腺总体积的5%。这是良性前列腺肥大发生的区域，由两个侧叶和尿道周围腺体组成。大约25%的前列腺腺癌也发生在这个区域。
到20岁时，前列腺重约20g，具有倒锥体的形状，基部在膀胱颈，顶端在泌尿生殖器隔膜（8）。前列腺尿道在穿过前列腺中心时不遵循直线，但实际上在静脉（射精管连接前列腺的地方）处前弯曲约35度（9）。
图 2.1= 外周区，2 = 中心区，3 = 过渡区，4 = 前纤维肌肉区。B=膀胱，U=尿道，SV=精囊（改编自阿尔加巴（10））。
组织学 前列腺由基质和上皮元素组成。平滑肌细胞，成纤维细胞和内皮细胞在基质中，上皮细胞是分泌细胞，基底细胞和神经内分泌细胞（图3）。
图 3. 受良性前列腺增生影响的前列腺的组织学。
柱状分泌细胞高大，细胞质苍白至透明。这些细胞用前列腺特异性抗原（PSA）染色阳性（11）。基底细胞比分泌细胞分化程度低，并且缺乏PSA等分泌产物（12）。最后，神经内分泌细胞不规则地分布在整个导管和腺泡中，在导管中的比例更大。前列腺具有所有泌尿生殖器官中最多的神经内分泌细胞（13）。腺体的结构为开放和封闭的细胞类型，开放型面向管道内部，对其内容物具有监测作用。大多数细胞含有血清素，但存在的其他肽包括生长抑素，降钙素，基因相关肽和卡塔钙素（11）。这些细胞共同表达PSA和前列腺酸性磷酸酶。它们的功能尚不清楚，但推测这些细胞通过旁分泌释放肽参与局部调节（11）。低倍放大时，前列腺导管和腺泡的结构模式不同。随着年龄的增长，前列腺变得更加复杂，导管和分支腺体排列在小叶中，并被间质包围。
图 4.概述前列腺结构与导管，腺细胞及其与血管的关系的图表。
生理学 目前，对前列腺的所有分泌产物以及这些产物与生殖和不孕症的关系知之甚少。然而，前列腺作为男性生殖器官的主要作用是产生前列腺液，占精液量的30%。前列腺液促进精子活力，它是一种乳白色的碱性液体，含有PSA，柠檬酸，钙，锌，酸性磷酸酶和纤溶蛋白等许多成分（表1）（14））。在射精期间，前列腺平滑肌的α - 肾上腺素能刺激表达含有的，从输精管的壶腹进入尿道后 部（ 15 ）。 有趣的是，前列腺的异常生长只有人类和狗才能经历，为什么其他哺乳动物幸免于难是一个谜（16）。表 1.人类精液的组成（改编自Ganong（17）) | | | | | | | | | | | | | | | | | 果糖（1.5-6.5毫克/毫升）磷酸胆碱麦角硫因，抗坏血酸，黄素前列腺素，碳酸氢盐 | | | 精胺，柠檬酸，胆固醇，磷脂，纤维蛋白溶解素，纤维蛋白原酶，锌，酸性磷酸酶，前列腺特异性抗原 | | | |
前列腺生长的内分泌控制 前列腺内信号系统对于调节前列腺基质中的细胞增殖和细胞外基质产生非常重要。这一前提的核心是诱导细胞外基质生成，抑制胶原分解和细胞增殖的TGF-β1等因子与成纤维细胞生长因子2和基质区室中有丝分裂生长因子等因子之间的平衡（18）其他内分泌途径正在研究中，并且越来越多的证据表明胰岛素样生长因子轴的异常在BPH的发病机制中起作用（19））。睾酮 前列腺上皮细胞表达雄激素受体（20）。从胚胎分化开始到青春期成熟及以后，雄激素是前列腺正常发育和生理控制的先决条件（21）。雄激素有助于维持前列腺的正常代谢和分泌功能，并且它们也与BPH和前列腺癌的发展有关。雄激素不是孤立起作用的，其他激素和生长因子正在研究中（22）。雄激素还与前列腺基质细胞相互作用，其释放可溶的旁分泌因子，诱导前列腺上皮的生长和发育（4）。这些旁分泌途径对于调节成人前列腺上皮细胞增殖和凋亡之间的平衡可能至关重要（22）。睾酮与其5-α减少代谢物之间的适当平衡是正常前列腺生理学的关键（注意雄激素代谢的代谢途径在内文本，男性生殖的内分泌学，雄激素生理学，药理学和滥用，D Handelsman中描述）。睾酮对二氢睾酮（DHT）的代谢及其对雌二醇的芳构化被认为是前列腺类固醇反应的关键事件。
图 5. 通过5α还原酶将睾酮转化为二氢睾酮（DHT）
睾酮要在前列腺中具有最大的活性，必须通过酶5-α还原酶转化为DHT（图5）（23）。DHT对雄激素受体的亲和力比睾酮高得多，即使睾酮的循环浓度低，DHT也会积聚在前列腺中（24，25）。根据大鼠研究，在等效雄激素浓度下，DHT的效力约为睾丸激素的两倍（26）。因此，前列腺DHT浓度可能仍与年轻和老年男性相似，尽管血清睾酮浓度通常随着年龄的增长而下降（23）。在前列腺中，睾酮的总水平为0.4 ng / g，DHT的总水平为4.5 ng / g（27）。血液中睾酮的总血清浓度比DHT高约10倍（17） 。循环DHT由于其低血清血浆浓度和与血浆蛋白的紧密结合，作为影响前列腺生长的循环雄激素的重要性降低（16）。前列腺内雄激素与血清浓度显著无关（28），循环雄激素浓度通常与前列腺内浓度无关（29）。雌激素 雌激素在老年男性前列腺病理学中的作用似乎可能随着越来越多的证据表明雌激素单独或与雄激素联合使用，参与诱导异常生长和/或恶性变化。动物模型在犬类模型中支持这一假设，其中雌激素使衰老的狗前列腺对雄激素的影响"敏感"（30）。证据在人类中不太清楚。男性中的雌激素主要是睾丸和肾上腺雄激素外周芳构化的产物（31））。虽然睾丸和肾上腺雄激素的产生随着年龄的增长而下降，但总血浆雌二醇的浓度不会下降。这归因于脂肪量随着年龄的增长（外周芳香化的主要部位）的增加以及随着年龄的增长而增加的芳香酶活性。然而，游离或生物可利用的雌激素可能会由于性激素结合球蛋白的增加而下降，这可能转化为较低的激素的前列腺内浓度。雌激素对前列腺的潜在不利影响可能是由于前列腺内雌激素的变化：雄激素比值随着年龄的增长。 雌激素通过雌激素受体（ER）α和β起作用，与良性和恶性人前列腺肿瘤的发病机制有关（32-34）。如上所述，BPH被认为起源于过渡区（TZ），前列腺癌起源于前列腺的外周区（PZ）。受体研究发现，ER-α和ER-β类型分布在人类正常和增生前列腺组织中，使用原位杂交和免疫组织化学。ER-α表达仅限于PZ的基质细胞。相反，ER-β在PZ和TZ的基质和上皮细胞中表达。这些发现表明，雌激素可能在BPH通过ER-beta的发病机制中起关键作用（33）。调查正在进行中，可能导致针对BPH和前列腺癌的一系列新疗法。目前正在研究膳食植物雌激素（在大豆和其他蔬菜中）或选择性雌激素受体调节剂，以了解它们在BPH和前列腺癌发展中的作用（31）。这种ER修饰剂可能通过调节ER受体来反对天然雌激素的一些作用，从而减少需要活性ER受体的雄激素的局部影响，有效地使它们成为抗雄激素化合物，但这一假设需要更多的研究（35）。良性前列腺增生症 BPH是一种与年龄相关的前列腺进行性肿瘤疾病（36）。BPH只能通过组织学明确诊断。临床环境中的BPH的特征是下尿路症状（LUTS，见下文和表2）。BPH与前列腺癌之间没有因果关系（37）临床上明显的BPH对生活质量有显着影响，特别是其对夜尿症和膀胱功能障碍的影响。BPH的总患病率为10.3%，总年发病率为每1000人年15例，随年龄增长而增加（45-49岁时每1000人中有3例，75-79岁时每1000人中有38例）。对于46岁无症状的男性，临床BPH的30年风险为45%（38）。临床BPH的真实患病率和发病率将根据用于描述病情的标准而有所不同。然而，据估计，由于肥胖等可改变的危险因素的增加，BPH的患病率正在上升（39）。至关重要的是要承认LUTS可以在没有BPH迹象的情况下存在 - 因为症状可能是由前列腺平滑肌的交感神经刺激的变化，前列腺解剖结构的可变性（即前列腺的正中叶增大）以及阻塞和衰老引起的膀胱生理学的可变影响引起的。 有几项研究表明，临床BPH是一种进行性疾病。奥姆斯特德县的研究（40）显示，基于经直肠超声扫描（TRUS）的症状评分，峰值流速和前列腺体积增加每年都在恶化。急性尿潴留（AUR）的风险随着流速低于12ml /秒和腺体大于30ml而增加。研究还表明，前列腺较大（>40 ml）和血清PSA大于1.4ng / ml的患者更容易发生急性尿潴留（41）。然而，随着有效非手术疗法的出现，治疗已经发生了变化。在1992-1998年期间，继发于临床BPH的LUTS的首次诊断与手术之间的时间显着延长，与特定药物治疗的早期和增加使用有关（42））。从患者的角度来看，治疗的目标是改善生活质量，减轻症状，避免手术，同时确保BPH并发症的安全性（43）。良性前列腺增生的危险因素BPH唯一明确定义的危险因素是年龄和循环雄激素的存在。BPH不会发生在四十岁（44）岁之前的男性中，但其他因素可能会影响临床疾病的患病率。其中包括：遗传学 临床BPH似乎在家庭中运行。如果一个或多个一级亲属受到影响，则个体患该疾病的风险更大（45）。在Sanda等人（46）的一项研究中，与对照组相比，BPH患者一级亲属中手术治疗BPH的风险功能比为4.2（95%CI，1.7至10.2）。与高加索人相比，黑人的BPH发病率最高，起病最早，亚洲人最低（37）。有趣的是，尽管前列腺较大，但黑人的BPH年龄调整风险与白人相同（RR = 1.0，95%Cl 0.8-1.2）（47）。此外，在亚洲人群中，患有BPH的男性可能比黑人或高加索人具有更高的症状评分（48）饮食据报道，饮食是 BPH 发展的危险因素。与西方非亚洲饮食的国家相比，饮食中大量的蔬菜和大豆制品可以解释亚洲BPH的发病率较低。特别是，据说某些蔬菜和大豆富含植物雌激素，如基因素，其体外对前列腺的机制不确定具有抗雄激素作用（49））。研究具有异质性环境暴露的移民群体增加了识别BPH潜在危险因素的可能性。因此，在1971年至1975年在夏威夷对6581名日裔美国男性进行检查和访谈的队列中，研究了酒精，饮食和其他生活方式因素与梗阻性尿路病的相关性。经过17年的随访，846例手术治疗的阻塞性尿路病病例被诊断为BPH。总酒精摄入量与梗阻性尿路病成反比（p <0.0001）。与不饮酒者相比，男性每月至少饮酒25克的相对风险为0.64（95%可信区间：0.52-0.78）。在酒精的4个来源中，啤酒，葡萄酒和清酒存在显着的负相关，但烈酒没有。没有发现与教育，结婚次数或吸烟有关。牛肉摄入量的增加与风险增加（p = 0.047）呈微弱关系，而研究中未发现与32种其他食物的消费有关（50）代谢综合征越来越多的证据支持肥胖或代谢综合征与BPH发展之间的关系。BPH的风险似乎与BPH的单个成分独立相关，包括中心性肥胖，高胰岛素血症，胰岛素抵抗和血脂异常。尽管如此，这种关联的确切因果关系尚未明确确定。最近的研究表明，在这种情况下，BPH是代谢综合征相关的代谢紊乱，性激素浓度改变和性激素结合球蛋白浓度降低的结果（51））。一项研究发现，在一个由415名男性组成的队列中，代谢综合征的指标（胰岛素抵抗浓度异常，亚临床炎症状态和性激素球蛋白变化）与BPH风险增加显着相关（52）。与代谢综合征相关的机制已被讨论为未来BPH治疗的可能靶点（53）。慢性炎症 有强有力的证据表明，炎症和炎症标志物与 BPH 的发病机制有关。前列腺内的炎症可由多种因素引起，包括细菌，病毒，自身免疫性疾病，饮食，代谢综合征和激素失衡（53）。这导致炎症细胞的激活，细胞因子的释放，生长因子的表达，最终前列腺上皮细胞和基质细胞的异常增殖。增殖诱导缺氧循环和更多生长因子的募集，导致前列腺体积和BPH增加（54）。REDUCE对8224名BPH男性前列腺活检样本的研究发现，77.6%的人在组织学上有慢性炎症细胞（55）。抗炎药物已与BPH药物联合使用进行了研究。对该领域三项随机对照试验（n=183）的荟萃分析发现，非甾体抗炎药将IPSS评分平均提高了2.89分，并将尿流峰值平均提高了0.89m/s（56）。其他危险因素目前尚无法描述BPH的任何其他危险因素，例如冠状动脉疾病，肝硬化或糖尿病。传统上，人们认为恶性和良性前列腺肥大之间没有因果关系（37），最近的大型试验数据继续支持这一前提（57）。替代理论已经出现，但需要更多的数据直接与因果关系相关联（58）。
|
