指南·规范 ‖ 抗结核药治疗药物监测临床应用专家共识（2021）

结核病

结核病是全球性重大公共卫生问题，中国是结核病高负担国家之一。药物治疗是结核病防控的重要手段，多种药品联合应用是抗结核治疗的特点，结核病治疗疗程长，不良反应大，目前推荐的抗结核药物剂量基于患者的体质量，由于存在药代动力学（PK）个体差异，药物暴露量不足会导致耐药性和治疗失败，药物水平过高则会导致不良反应，需要对抗结核药物进行治疗药物监测（TDM）。TDM是以药物暴露为指导的个体化给药，可以减少药物不良反应的发生，并增加治疗成功的可能性，用于优化药品的功效和安全性。

TDM概念及抗结核治疗进行TDM的必要性

TDM是一门研究个体化药物治疗机制、技术、方法和临床标准，并将研究结果转化应用于临床治疗，以达到最大化合理用药的药学临床学科。TDM通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标，利用定量药理模型，以药物治疗窗为基准，制订适合患者的个体化给药方案，其核心是个体化药物治疗。

关于抗结核药物TDM的研究报道较多，包括一线抗结核药品异烟肼、利福平的低血药浓度占比高达70%以上，环丝氨酸和利奈唑胺存在程度不等的低血药浓度现象，氟喹诺酮类药物临床剂量不足等问题。说明抗结核药物进行TDM存在必要性。对于药物暴露量变化引起较高风险或预后不良的结核病患者，在治疗期间进行TDM也是WHO推荐的。2020年WHO指南建议在剂量处于上限和下限时分别进行监测，以最大程度减少药物过度暴露和暴露不足带来的不良治疗后果（尤其是对于注射剂、利奈唑胺和氟喹诺酮类药物）。抗结核治疗开展TDM是必要的，开展TDM的临床意义在于能够优化药物治疗方案，提高药物疗效，降低不良反应，同时通过合理用药最大化节省药物治疗费用。

抗结核TDM使用人群和药品

WHO和ATS指南中均推荐对有药物暴露改变风险或预后不良的结核病患者在治疗期间应行TDM。国内专家则一致认为：在标准治疗2个月未能显示痰培养阴转、出现药物不良反应、HIV感染、２型糖尿病、肝肾功能损伤患者，以及存在引起吸收不良的胃肠道问题等多种危险因素或病情严重的患者需要进行TDM；对于特殊人群，如老年人、儿童、高体质量患者也应进行TDM；有条件的情况下可以常规开展抗结核药物的TDM。

对于需要开展TDM的抗结核药物推荐如下：

敏感结核病与一线抗结核药物 中国人群异烟肼的快乙酰化基因型占比高，这部分人群 做ＴＤＭ意义重大。利福平的ＴＤＭ显示，患者低于目标浓度的比例高，目前临床使用的利福平剂量还有增加空间。

耐药结核病与抗结核药物

推荐多重耐药结核菌（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）患者常规应用TDM，且应该在治疗的早期进行。

TDM检测方法

TDM常用的分析技术主要有光谱分析、色谱分析、液相色谱－质谱联用技术、免疫学检测技术等，从药物专属性上推荐采用液相色谱－质谱联用技术和高效液相色谱技术。

1.高效液相色谱法 (HPLC)：HPLC法可对样品中的目标物质进行准确分离、含量测定，具有快速、高效、特异度和敏感度高、操作简便等优点。

2.液相色谱－质谱联用法(LC-MS/MS)：与HPLC法相比，LC-MS/MS特异度和敏感度更高，可同时对多种抗结核药物进行检测，包括一线和二线抗结核药物。

样本的采集时间

目前抗结核药物以监测峰浓度为主，常用的抗结核药物，如异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星等口服后血药浓度达到峰值的时间（Tmax）一般情况下为2h左右。监测方法为测定服药后的C2h，以此来作为血药达峰浓度（Cmax），与目标峰浓度进行比较，指导临床用药。