EGFR阳性NSCLC患者出现MET扩增，赛沃替尼五线治疗迅速起效，一个月内达到PR

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该例患者为EGFR 21L858R突变伴多发淋巴结转移及壁层胸膜转移的IVa期肺腺癌，患者在姑息性手术治疗后经过化疗、一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、三代EGFR-TKI、化疗联合免疫治疗等四线治疗后，基因检测结果显示患者出现MET扩增，五线治疗采用赛沃替尼联合埃克替尼治疗后，患者在1个月内达到肿瘤部分缓解（PR）。该病例由北京协和医院缪康博士提供，并邀请张力教授点评。

病例简介

基本情况：患者女，56岁，2016年12月15日体检行胸部CT发现右肺上叶占位。

既往史/个人史：高脂血症2年，现血脂控制良好，自服阿托伐他汀20mg/qn。30年前曾行阑尾切除术，16年前行子宫肌瘤剔除术，余无殊。

PET/CT：右肺上叶可见不规则软组织密度占位伴周围条索影及胸膜牵拉，大小约2.9cm×2.3cm×2.5cm（SUVmax8.9），右肺中叶可见条索斑片影（SUVmax0.9）。

病理：（右肺中叶及上叶）肺侵袭性腺癌（以腺泡型为主，可见少许实性型），侵及肺膜，可见脉管瘤栓及神经侵犯，离断面未见特殊；淋巴结转移（支气管旁2/2，第11组1/3，第10组2/2，第12组0/1，第2+4组4/5，第4组0/0，第2组1/1，第7组2/2）；胸膜结节、右肺下背表面结节、纵隔胸膜结节的纤维组织中见腺癌，（pT4N3M1a，IVa期）。

免疫组化：ALK-D5F3（-），CK20（-），CK7（+），Napsin A（+），P40（-），P63（-），TTF-1（+）。

基因检测：二代测序（NGS）检测-EGFR-21 L858R突变（+）。

诊断结果：右肺腺癌（pT4N3M1a，IVa期），EGFR21（L858R+），右肺上叶、中叶占位，对侧肺门、纵隔淋巴结转移，壁层胸膜转移。

该患者就诊时为伴多发淋巴结转移及壁层胸膜转移的IVa期肺腺癌，基因检测结果为EGFR 21L858R突变。患者经过姑息性手术治疗后接受2程培美曲塞+卡铂（AC）方案化疗，由于骨髓抑制明显，转为埃克替尼治疗。随后因CEA逐渐升高，多次调整用药方案，包括加用卡博替尼以及换用三代靶向药奥希替尼进行治疗，但CEA仍渐进性升高。

总体上，靶向治疗为患者总体带来了41个月的无进展生存期（PFS）。随后的治疗采用了免疫联合化疗的方案，但由于患者一般情况较差，无法耐受化疗，因此仅2程治疗后便改为免疫联合抗血管生成药物维持治疗，PFS为9个月。

此时靶向药物、化疗药物、免疫治疗药物、抗血管生成药物都已使用过，患者一般情况差，无法耐受更多毒副反应大的治疗。此时，胸水NGS检测结果显示患者MET拷贝数增加，因此予患者赛沃替尼600mg五线治疗，由于患者出现胃肠道不良反应，因此降低赛沃替尼剂量至400mg，并联合埃克替尼125mg治疗。患者双靶联合用药后评估疗效为PR，原发灶较前明显缩小、胸水明显减少、肝转移灶缩小、脑转移灶缩小、肿瘤标志物下降。

图1.胸部CT

图2.腹部CT

图3.头颅增强MRI

图4.患者CEA变化情况

病例提供专家

缪康博士：EGFR和MET通路双靶抑制可能带来协同治疗获益，以克服获得性耐药

本病例的治疗过程表明，对于经过四线治疗的MET阳性晚期肺腺癌患者，赛沃替尼联合埃克替尼五线治疗仍然能够使肿瘤快速缓解，在一个月内原发灶、肝转移灶、脑转移灶以及胸水都较前明显好转。另外，该病例也提示，对于EGFR突变阳性的患者，动态监测其基因表达状态至关重要。

根据《中国恶性肿瘤流行情况分析报告》显示，肺癌在我国仍旧居于恶性肿瘤发病率和死亡率首位，严重危害国民健康。近几年，基因检测下的靶向治疗成为晚期肺癌患者的生存希望。目前，已经发现的非小细胞肺癌（NSCLC）相关的驱动基因异常包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS G12C等。随着EGFR-TKI等靶向药物的应用，晚期NSCLC患者的生存得到了延长，但是仍然不可避免产生耐药。

临床中发现，大部分EGFR突变患者最初对EGFR-TKI治疗有反应，但最终难免会出现获得性耐药的情况，而MET基因扩增是常见的耐药机制之一。研究结果表明^[1]，EGFR和MET下游的信号通路存在交叉，使得MET能够绕过EGFR而激活下游的级联反应，介导肿瘤对EGFR-TKI耐药。此外，EGFR-TKI和MET抑制剂双重抑制两种PI3K通路上游激活蛋白（即EGFR和c-MET） 可能会产生协同治疗效果^[2]。

本例患者个性化的尝试了赛沃替尼单药治疗，取得了一定程度的疾病控制作用，随后采用埃克替尼联赛沃替尼，取得了显著的疗效，提示双靶联合治疗或可带来协同增益，克服获得性耐药。

专家点评

张力专家：赛沃替尼解决EGFR-TKI继发耐药后“无药可治”难题

本例患者为EGFR 21L858R突变，使用奥希替尼治疗后进行基因检测，结果显示患者出现MET拷贝数增加。MET拷贝数的增加来自两个不同的过程：多染色体和扩增。当肿瘤细胞中7号染色体有多个拷贝时，就会发生多染色体，这是由染色体重复等因素引起的。多染色体导致的MET基因拷贝数增加在生物学上能否作为驱动基因还有待争议，但7号染色体MET区域的局部扩增已成为非常明确的肿瘤驱动基因。本例患者在二次基因检测中发现了MET扩增，而继发性MET扩增是EGFR-TKI耐药的一个重要机制。

虽然EGFR-TKI初始应答率很高，但临床上始终无法避免TKI耐药的问题。临床上，15%-25％的NSCLC由于获得性MET扩增导致EGFR-TKI（包括第三代EGFR-TKI）耐药。为了克服MET扩增对EGFR-TKI的抗性，同时抑制EGFR和MET成为一种有希望的治疗方式。

赛沃替尼是一种口服、高度选择性的MET-TKI，国内一项Ib期、多中心研究（NCT02374645）评估了赛沃替尼与吉非替尼联合方案对中国EGFR阳性 NSCLC患者EGFR-TKI进展后的安全性、耐受性、初步抗肿瘤活性。该研究结果显示，在T790M阴性的患者中，赛沃替尼600mg+吉非替尼 250mg组客观缓解率（ORR）达到52%。

本案例患者经过多线治疗，身体状况较差的情况下，选择赛沃替尼400mg联合埃克替尼125mg治疗，安全性和耐受性均良好，同时在双靶联合治疗一个月时便达到PR。这提示，针对该类患者，MET抑制剂与EGFR抑制剂的联合使用以及调整剂量的MET抑制剂或可成为新的治疗策略。

过去针对EGFR-TKI继发耐药后MET扩增NSCLC患者，缺乏有效的治疗手段，但如今已经不再“无药可治”。目前，赛沃替尼针对MET扩增患者治疗仍在进一步探索中，相信未来MET扩增患者会有更好的治疗选择。

点评专家简介

张力 教授

北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师，博士研究生导师、知名教授

2015年，作为第五完成人荣获“国家科技进步一等奖”

2017年，荣获中华医学会呼吸病分会“杰出呼吸学术贡献奖”

获得中国药促会，2019年“独墅湖杯”医药创新“最具影响力药物临床研究领军人物奖”

2020.1.22获得天津市科学技术进步奖一等奖

2020.7.25获得中国抗癌协会科技奖二等奖

多次获得院医疗成果奖

《Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences》副主编（SCI 1.46）

中华医学会肺癌学组成员

中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席

中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会主委

北京医学奖励基金会脑转移专委会副主任委员

CACA肿瘤微环境专委会常务委员

CSCO肿瘤心脏病学专家委员会常务委员

中国胸部肿瘤研究协作组（GACT/CTONG）成员

中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专委会常务委员

中国呼吸肿瘤协作组委员 

中国交叉科学学会委员

中国呼吸杂志第六届编辑委员会委员

中国肺癌杂志编辑委员会委员

国际呼吸杂志第六届编辑委员会委员

中华医学会《中华临床医师杂志（电子版）》专家委员会

中国非公立医疗机构协会物联网医疗专业委员会常务委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员

北京肿瘤防治研究会/绿茵沙龙肿瘤研究协作组委员 

病例提供专家简介

缪康

北京协和医院呼吸内科2020级博士研究生

导师：张力 教授

研究方向：肺癌

以第一作者在Respiratory research，Thoracic cancer，Therapeutic advances in chronic disease 等杂志上发表多篇SCI论文

参考文献：

[1]L. V. Sequist, B. A. Waltman, D. Dias-Santagata, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Science Translational Medicine. 2011.

[2]Baldacci S, et al. Lung Cancer. 2018 Nov;125:57-67.

[3]A phase Ib study of the highly selective MET-TKI savolitinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutated, MET-amplified advanced non-small-cell lung cancer[J]. Investigational New Drugs, 2021, 39(2):477-487.

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