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《Oncotarget》杂志 2022 年3月 29日刊载（13:576-582.）美国Duke University Medical Center的Eugene J Vaios , Kristen A Batich , Anne F Buckley , 等撰写的《贝伐珠单抗解决原发性中枢神经系统淋巴瘤治疗后的放射性坏死。Resolution of radiation necrosis with bevacizumab following radiation therapy for primary CNS lymphoma》（doi: 10.18632/oncotarget.28222.）。 重要性: 放射性坏死(RN)是一种放疗治疗后罕见但严重的副作用。对于RN的管理没有标准的医疗，由于缺乏对RN的病理力学和分子驱动的深入了解预防和治疗放射性坏死（RN）的努力会受到限制。本病例系列描述对两个原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者在全脑放疗(WBRT)和立体定向放射外科治疗(SRS)推量治疗后出现症状性活检证实的RN的治疗结果。 观察: 患者1，52岁女性PCNSL患者，经WBRT治疗后再加SRS推量治疗。她出现了有症状的活检证实的RN，最初使用维生素E和己酮可可碱( tocopherol and pentoxifylline)治疗不成功。4个周期的贝伐珠单抗（BV）下获得100%的临床和影像学反应。 患者2,48岁男性PCNSL患者，放射治疗后出现癫痫发作和活检证实的RN。最初用维生素E和己酮可可碱经验性治疗不成功。3个周期的BV获得100%的临床和影像学反应。 结论和相关性: 对接受放射治疗的PCNSL患者进行RN监测是有必要的。BV是一种有效的治疗方法，也是一种可行的替代糖皮质激素或手术干预的方法。 引言 原发性中枢神经系统淋巴瘤(Primary CNS lymphoma, PCSNL)是一种罕见的高进袭性非霍奇金淋巴瘤，占原发性中枢神经系统肿瘤的3%以下。立体定向放射外科(SRS)联合减小剂量的全脑放疗(reduced-dose whole brain radiation，rd-WBRT)已成为一种有希望的方法，可在诱导化疗后或复发性PCNSL的背景下改善局部控制。采用该方案，减小剂量的全脑放疗（rd-WBRT）以每日1.8 Gy的剂量分割照射总剂量23.4 Gy，随后SRS推量治疗。虽然SRS通常耐受良好，但放射性坏死(RN)是一种已知的并发症，可在放射治疗后数月至数年发生。 对RN的病理生理学了解甚少，也没有标准的医疗方案来指导治疗。糖皮质激素在症状管理中发挥着关键作用，但由于其有害的长期副作用而受到限制。抗VEGF - A单克隆抗体贝伐珠单抗(BV)已成为一种有前途的无创治疗方式，可逆转RN引起的神经症状和影像学改变，同时最大限度地减少对皮质类固醇的依赖。在这里，我们报告了两例PCNSL患者的结果，他们出现了症状性活检证实的RN，随后通过短期BV治疗解决。两例患者均无其他潜在的合并症，包括糖尿病或心血管疾病。 病例报道 病例1 2014年4月，一名52岁女性患者因精神混乱、周边视力下降、眩晕、情绪不稳定数周（several weeks of confusion, decreased acuity of peripheral vision, vertigo, and emotional lability.）就诊。几周后，她因恶心、呕吐和全身癫痫发作（ nausea, vomiting, and a generalized seizure）的症状来到当地一家医院就诊。脑MRI示右侧额叶区3.1 × 2.5 × 3.7 cm均匀强化肿块伴水肿。MRI脊柱无明显异常。她做了活检，证实为具有高KI-67指数(CD20+， PAX5+)的PCNSL。 患者开始接受每2周甲氨蝶呤(3.5 gm/m2)，6个周期，同时每周使用利妥昔单抗(RTX) (375 mg/m2)，共4个周期，然后每2周再使用2个周期。在每次甲氨蝶呤输注后24小时开始静脉滴注亚叶酸钙（ leucovorin）(20 mg)，并继续每日使用地塞米松2 mg。她继续服用左乙拉西坦片（levetiracetam）每日两次，口服500mg预防癫痫发作，每月服用戊烷脒（ pentamidine ）预防PCP（卡氏肺囊虫肺炎）。左乙拉西坦在RTX第4周期前的突破性癫痫发作后增加到1000 mg，每天2次。第5周期甲氨蝶呤治疗后复查影像，发现右侧额顶叶病变3.7 × 2.7 × 4.3 cm，周围T2信号异常增加，向胼胝体有新延伸，提示病情进展。根据我们医院的做法，她接受了rd-WBRT治疗，并接受SRS推量12.5 Gy照射在治疗前1周MRI上显示的残余增强体积(图1A和和1b)。她的放射影像学反应完全，没有癫痫复发。
放射治疗结束14个月后，MRI监测显示在放射增强体积内有一个新的增强结节。病灶位于右侧侧脑室前体边缘，靠近活检部位，直径4 × 8 × 12 mm。3个月后再次影像学显示间隔进展，周围血管源性水肿更为明显。症状包括词汇表达越来越困难。立体定向活检证实为RN(图2A)，她开始服用己酮可可碱400 mg，每日3次，每日维生素E1000单位。
右侧脑室周围白质结节增强/FLAIR信号保持稳定13个月，直到时间略有增加监测成像显示增强强化增加(图1C)。症状包括新出现的左下肢无力和头晕。PET/CT证实病变内存在低代谢活动，重复活检显示为RN(图2B)。她每三周接受BV 7.5 mg/kg，共四次总剂量。她最终获得了完全的放射影像反应，症状消除，无需使用类固醇。4年多来，她没有任何进展的迹象(图1D)。 病例2 一名48岁的男性在经历了一年未解决的视力变化后，于2016年11月被诊断为PCNSL。左侧玻璃体切除术发现单克隆B细胞符合B细胞淋巴瘤。MRI示2个T2 FLAIR高信号结节:左侧岛叶前部8 × 5mm病灶，左侧顶叶7 × 6mm病灶。左前岛叶活检显示高级别弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。 根据Glass等人的方案，患者接受甲氨蝶呤、利妥昔单抗和替莫唑胺(MTR)治疗10周。甲氨蝶呤和利妥昔单抗(MTX-R)每2周给药一次，共5个周期。第4、8周给予替莫唑胺(TMZ) 100 mg/m2，连续5天。5个周期的MTR后MRI显示，左侧额叶病变中度增加，左侧顶叶病变接近解决，符合部分反应。然后患者完成两个额外周期的MTX-R和一个五天周期的TMZ。 在治疗结束时，MRI再次显示部分反应，左额叶病变没有减小。他接受rd-WBRT治疗，12.5 Gy SRS推量治疗左额叶残余病灶(图3A和和3b)。然后他完成了10个疗程的TMZ 150 mg/m2, 5天，28天一个疗程。在治疗6个月后加入玻璃体内注射MTX-R。 玻璃体内注射四个月后，MRI显示在左侧基底神经节前部有一个新的增强结节。这被认为是RN，他从经验上开始服用己酮可可碱400毫克，每天3次，每天维生素E1000单位。3个月后，患者出现全身性癫痫发作，MRI显示左侧中央前回出现新的14毫米强化病灶。此外，先前可见的左侧包裹内病变体积间隔增大，出现新的中央空化，T2 FLAIR高强度增强提示血管源性水肿，中线从左到右移动4mm(图3C)。他开始服用大剂量类固醇和左乙拉西坦。活检显示左侧内囊有RN(图2C)，左侧运动带（motor strip ）有复发的DLBCL (CD45 99%， MGMT阳性99%)(图2D)。
在复发性疾病的情况下，他又完成了3个月的MTX-R治疗5个周期，随后TMZ巩固治疗10个周期。由于他的活检证实RN，他还接受了BV 7.5 mg/kg静脉注射，每3周注射3次总剂量。第4次MTX-R治疗后开始BV。在两个周期的BV后，MRI显示其活检证实的RN的体积减小和T2高信号。在随后的影像学检查中，两个病灶持续消退，T2高信号稳定，增强扫描完全消失(图3D)。两年多后，他的临床和影像学保持稳定，没有癫痫发作。 讨论 据我们所知，这是第一个强调PCNSL患者放射治疗后出现症状性活检证实的RN，使用BV后的结果的报告。RN的数据主要来自对脑转移瘤患者的研究。建议的危险因素包括患者年龄、心血管共存疾病、肿瘤组织学、放疗技术(例如，立体定向放疗)、放疗方式(质子对照光子)、放疗剂量、治疗体积、分割，以及同时和/或辅助全身治疗的使用。虽然对SRS一般耐受良好，但脑部RN的并发症可在放疗后数月至数年发生。由于RN在放射影像学上与复发性肿瘤相似，因此在诊断上存在挑战。除了手术活检外，我们缺乏有效的临床工具来区分RN与复发性肿瘤。此外，RN患者的临床病程是多变的，可与显著的并发症发生率相关。60%以上的RN患者报告有认知功能下降、神经功能障碍、癫痫发作和颅内压升高的征象。患者的症状可能会自行缓解，但其他患者的症状可能会恶化，需要药物和手术干预。 对于RN的管理没有标准的医疗，由于缺乏对RN的病理力学和分子驱动的深入了解预防和治疗RN的努力会受到限制。糖皮质激素经常用于减少血管源性水肿和相关的肿块占位效应，这被认为是由辐射引起的血脑屏障破坏和炎症细胞因子释放所引起。然而，使用皮质类固醇会受到其有害副作用的限制。其他非侵袭性治疗包括高压氧、己酮可可碱、维生素E和神经生长因子。在有明显肿块占位效应的患者中，手术干预有时是必要的。最近，对位于手术无法达到的，大脑的重要功能区域的病变，或在手术禁忌的背景下，微创技术，如激光间质热疗法(LITT)已被探索作为一种解决方法。 贝伐珠单抗（BV）是一种VEGF-A单克隆抗体，是一种非侵袭性替代品，已证实在RN患者中对逆转影像学改变和神经功能障碍有疗效。BV的功效源于放射治疗诱导RN的机制。RN被认为是由于血管内皮细胞受损，引发纤维蛋白样坏死、内皮细胞增殖、血管周围水肿和乏氧诱导因子1α (HIF1α)上调。HIF1 α由星形胶质细胞和内皮细胞表达，促进VEGF的表达，进而促进血管生成、血管通透性、脑水肿，并导致缺氧和坏死。因此，BV介导的VEGF结合和下调被认为可以通过阻断组织缺氧的下游效应来缓解脑RN。 BV治疗RN的疗效观察主要来源于对原发性和转移性脑肿瘤的研究。在一项针对原发性脑瘤和头颈癌患者的小型随机双盲试验中，BV与神经症状的改善、3个月内类固醇依赖的减少、学习和记忆的改善以及影像学增强和FLAIR信号异常相关。BV的剂量为7.5 mg/kg，每3周给药2个周期，在无不良反应的情况下，可选择额外的2个周期。在一项包括30名接受分割放疗的高级别胶质瘤患者的系统综述中，Lubelski等人报告70%的患者神经症状得到改善，22%的患者出现部分或混合反应。所有患者均能减少对地塞米松的依赖，BV以每2周5-10 mg/kg的输注方式给予，平均持续4-8周。最近一项对脑转移颅患者的荟萃分析类似地报告了BV治疗后，大多数患者症状改善，停用类固醇。然而，单例病例系列报道了脑转移瘤和原发性胶质瘤患者在BV治疗期间分别出现获得性耐药和矛盾性神经系统恶化。此外，BV可伴有全身毒性，包括严重高血压、静脉窦血栓形成、肠穿孔、肺栓塞和伤口裂开。考虑到BV治疗的经济成本，正在进行的对其成本效益和临床疗效的研究是值得的。 据我们所知，这个病例系列是第一个报道在有症状PCNSL患者中对活检证实的RN使用BV的病例。人们已经注意到，BV在治疗多种不同的中枢神经系统肿瘤(包括胶质瘤、脑转移瘤和间充质肿瘤)中具有优势。这项研究通过证明BV也可以使中枢神经系统DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）患者受益，增加了这些见解。这是有意义的，因为每一种肿瘤可以假设与血管和脑实质有不同的病理关系，每一种肿瘤都有不同的治疗方案，暗示着对BV的辐射敏感性和反应。未来的研究需要进一步明确PCNSL患者中RN的发生率和危险因素，以及该患者人群中治疗RN的最佳BV剂量和持续时间。 |
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