最具前景的抗衰老疗法，我该如何按类选择？丨重磅综述

编者按

早在2020年，新加坡“抗衰国师”Brian Kennedy教授曾在Nature Reviews·Drug Discovery上发表深度综述，为我们总结、盘点了研究最深入、最接近临床应用的抗衰物质。（相关阅读：《深度综述：最具前景的抗衰老物质盘点》）

时隔两年， Kennedy教授等人更进一步，从分子、细胞和系统等多角度出发，分门别类地阐释了这些主流抗衰疗法背后的具体机制。相信无论是对抗衰领域缺乏全盘认识的新手，还是深陷补剂延寿神话，不知如何按需选择、按类选择的老读者，读罢此文，都会有所收获。

图注：靶向衰老机制：药理学视角

【分子水平】可改善活性氧自由基衰老、蛋白质稳态受损、基因组稳定性异常和衰老的表观调控等问题的抗衰机制及药物。

No.1

预防氧化

抗氧化剂

呼吸作用是一种缓慢的燃烧。随着年龄增长，机体不可避免会因为燃烧而受损，产生活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)，导致慢性炎症的发生或细胞碎片的积累，进而又加剧了氧化应激作用，构成了恶劣的正反馈循环。

能够抓捕并中和ROS的物质称为抗氧化剂，分为内源性（人体可以自身生成的，如过氧化物歧化酶，过氧化氢酶，谷胱甘肽等）或外源性（需要补充摄入的）。然而诸多研究表明外源性抗氧化剂的效果令人存疑，过量补充甚至还会引起相反的效果。

现代医学观点认为，抗氧化的最佳手段不是直接清除活性氧，而是通过激活“红细胞核素2-相关因子2”(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2)信号通路，从而诱导内源性抗氧化剂的合成。这种手段既能更高效地发挥抗氧化作用，又能避免给机体造成额外的负担。

氘代多不饱和脂肪酸

除了消灭ROS以外，避免氧化损伤也是一种有效的手段。由于ROS会攻击含有C-C双键的脂质，特别是多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs) 进而诱导脂质过氧化。利用氢原子的同位素氘取代C-C双键上的氢原子形成的氘化PUFAs (dPUFAs)，就可减少脂质过氧化，减少氧化应激并延长线虫的寿命，亦可减轻亨廷顿病小鼠的认知障碍，目前dPUAFs已进入临床测试阶段。

No.2

介导蛋白质稳态

自噬诱导剂和蛋白酶体活化因子

自噬（autophagy）是细胞的自噬体与溶酶体融合降解胞内异常分子和老旧细胞器的过程，是一种特殊分解代谢途径。

一些抗衰老药物可以通过增强自噬，减少衰老和年龄相关疾病期间受损的大分子和细胞器的积累，例如渥曼青霉素（PI3激酶-VPS34的抑制剂），曲古抑菌素A、β羟基丁酸 (组蛋白去乙酰化酶的抑制剂)，亚精胺 (促分裂原活化蛋白激酶的抑制剂)，雷帕霉素、依维莫司（mTOR通路的抑制剂），以及二甲双胍、白藜芦醇（腺苷酸活化蛋白激酶的激动剂）等。

除了自噬之外，一些非特异性的小分子如p38-MAPK抑制剂，也能通过激活蛋白酶体延长蛋白质的有效寿命。

抗糖基化剂和AGEs交联破坏剂

糖基化是一种十分常见的蛋白质修饰，但部分糖基化反应会导致有害的晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products, AGEs)形成。

几种植物衍生的酚类化合物具有抗糖基化特性，可以延长模式动物的寿命。例如，柯子酸可以阻止AGE诱导的胶原交联并保护细胞免受氧化损伤；阿魏酸和云杉醇可以延长线虫的寿命；在一项体外细胞实验中，迷迭香和鼠尾草酸可以减少AGEs的形成，并使甲基乙二醛和羰基化蛋白质的浓度降低90%。

然而当AGEs形成之后，破坏剂亦可以起到阻断作用，一些噻唑衍生物如N -苯甲酰噻唑溴化物(PTB)和阿拉氯胺(ALT-711)以及吡啶衍生物如TRC4186和TRC4149可以分解二酮类化合物，从而破解AGEs的交联。

ECM刺激因子

细胞外基质（extracellular matrix, ECM）是由细胞分泌到胞外间质中的糖蛋白和蛋白多糖构成的复杂网络结构。细胞外基质中的结构蛋白主要是胶原蛋白和弹性蛋白，它们能在不同组织中装配成不同的纤维形式，分别赋予组织抗张性和弹性[2]。与衰老相关的胶原改变，会降低胶原纤维的结构和机械完整性，以及损伤细胞修复能力。

主动脉弹性蛋白通常仅在青春期早期合成，但米诺地尔已被证明能刺激成年高血压大鼠主动脉弹性蛋白的表达。

No.3

维护基因组稳定性

逆转录转座因子抑制剂

逆转录转座因子(Retro-transposable elements, RTEs)是编码蛋白质的 DNA 片段，它能导致表观遗传变化和细胞衰老，是衰老相关基因组不稳定性的主要原因，还会引发炎症性抗病毒反应。

I型干扰素（IFN-I）反应是衰老细胞中帮助维持“衰老相关分泌表型”的通路之一。研究表明，用核苷类逆转录酶抑制剂拉米夫定治疗老年小鼠，可下调IFN-I的激活和炎症反应的发生。

端粒稳定剂

端粒的缩短与复制性衰老以及端粒酶的活性密切相关。细胞DNA每复制一次端粒就缩短一段，当缩短至Hayflick点时，可能会启动DNA损伤检测点，激活p53，引起p21表达，导致不可逆地退出细胞周期，走向衰亡。 

研究表明为小鼠补充烟酰胺单核苷酸(NMN)可以增加NAD+的含量，从而稳定端粒并减少DNA损伤，改善小鼠的肝脏纤维化水平。

No.4

调控表观遗传学

真核细胞基因组含有两类遗传信息：一类是传统意义上的遗传信息，即DNA序列所提供的遗传信息；另一类是表观遗传学（epigenetics）信息，它提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。目前关于表观遗传机制对衰老的调控，了解最多的是组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase, HDACs）参与细胞衰老的调节[2]。

Sirtuin蛋白家族是一类高度保守的HDACs，具备NAD+结合域和催化功能域，可以调节多种蛋白的乙酰化修饰和ADP核糖基修饰，因此Sirtuin的激活因子也被列为潜在的抗衰药物，然而其效果仍存在争议。与Sirtuin相反，降低Rpd3 (HDAC1的同源基因)的表达，可以延长酵母、蠕虫和果蝇的寿命。因此，Rpd3的抑制剂更有可能成为潜在的抗衰分子。

在一项基于“表观遗传时钟”的人类临床抗衰研究中：与对照组相比，实验组在使用重组人生长激素(rhGH)、脱氢表雄酮(DHEA)和二甲双胍联合处理12个月后，生理年龄降低了约2.5岁。

【细胞水平】在细胞层面应对衰老，首先可从线粒体着手，其次是关于细胞的应激反应和清理手段。

No.5

调节线粒体功能

线粒体低毒兴奋剂

线粒体低毒兴奋作用（mitohormesis）指的是低剂量、无细胞毒性的ROS会刺激线粒体做出有利于细胞生存发育的活动，如提高内源性抗氧化剂的表达水平，在可控范围内进行线粒体自噬等。然而当ROS超过一定浓度后，便会对线粒体和细胞造成不可逆转的损伤。

二甲双胍能够部分抑制呼吸反应链中的复合物Ⅰ，使电子传递受阻，产生可控剂量范围内的ROS。鉴于此，首个评估药物方法延缓衰弱的临床试验—— TAME（Target Aging with Metformin）已经启动。然而，非糖尿病患者使用二甲双胍来抗衰老的做法，依然存在诸多争议。

线粒体自噬促进剂

线粒体是细胞内最重要的细胞器之一，线粒体功能失调会导致各种衰老性疾病，如肌少症和虚弱症，以及阿尔茨海默症和帕金森症等。而线粒体自噬（Mitophagy）是细胞自噬装置对线粒体的靶向吞噬和破坏，可以防止受损线粒体的积累。

尿石素A是由肠道微生物群作用于鞣花酸而产生的一种天然代谢物，可促进老龄动物的线粒体自噬，改善肌肉健康。有关尿石素A的第一次临床试验表明，为期4周的尿石素A处理改变了久坐人群骨骼肌线粒体基因的表达，并调节了血浆中的酰基肉碱含量。

 防止NAD+损耗

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)，是人体中一种重要的辅酶，在DNA修复和表观遗传学机制等于衰老密切相关的过程中发挥独特作用。

烟酰胺核糖(NR)是一种NAD+前体。摄入NR可以增加全血NAD+水平，且无明显副作用。与NR一样， NAD+的另一种前体物质烟酰胺单核苷酸(NMN)可以恢复老年小鼠和大鼠的脑血管内皮功能，改善认知功能。

No.6

低毒兴奋激动剂

高剂量致毒因素对生物体有害，而低剂量致毒因素对生物体有益。通过低剂量毒物对机体内稳态的微干扰，启动一系列修复和维持机制，增加细胞保护和修复性蛋白的表达，这便是低毒兴奋效应（hormesis）防治衰老的基本原理。前面提到的线粒体低毒兴奋效应也是其中一个例子。

小剂量的多酚、异硫氰酸盐、萜类和多胺等许多天然化合物，可以激活FOXO3a、热休克转录因子1（HSF-1）、AMPK或NRF2等应激反应因子，从而实现抗衰延寿效果。

研究发现，源自西兰花中的萝卜硫素，能够激活NRF2信号通路，将线虫的寿命延长18.2% 。

No.7

清除衰老细胞

Senolytics 

Senolytics直译为“衰老细胞裂解剂”，是一类能够靶向清除体内衰老细胞的药物。已有几十种候选化合物被证明对人类有效，如达沙替尼和槲皮素。

Senostatics

Senostatics是一类更为温和的抗衰药物，用于防止由衰老细胞积聚引起的过度损伤。一些Senostatics的初始治疗靶点已经被确定，如NF-κB、p38、GATA4、mTOR、BRD4和cGAS/STING等。

【系统水平】跳出分子和细胞，从系统层面阐述干预衰老的方法。

No.8

治疗衰老相关疾病

抗纤维化药物

纤维化（fibrosis）可发生于多种器官，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭。

临床前研究表明吡非尼酮和尼达尼布能治疗特发性肺间质纤维化(IPF)，左旋肉碱和大黄提取物亦被证实能减缓肾小管间质纤维化（TIF）。

免疫调节剂

一些潜在的抗衰药物具有明确的免疫调节特性。锂能够影响免疫系统的方方面面，包括B、T细胞和巨噬细胞的活性，以及细胞因子的水平；NAD前体可减轻T细胞中线粒体的功能障碍；二甲双胍可延缓衰老相关炎症；阿卡波糖能选择性地调节肠道微生物以改善糖尿病早期患者的免疫系统功能。

No.9

调节肠道菌群

肠道菌群在宿主免疫系统的成熟、功能和调节中发挥着重要作用，免疫系统与我们体内数万亿有益微生物共同进化出一种互利的关系，同时对入侵的病原体做出有效反应。

一些结肠细菌能产生具有潜在抗衰特性的物质，例如尿石素A、亚精胺、维生素K2和短链脂肪酸（SCFAs）。

【多重作用】汇总衰老相关的信号通路。

No.10

信号通路的抑制或激活

衰老是正常细胞应答一系列压力刺激所做的生理反应，可被多种细胞信号途径诱发。这些衰老相关信号通路之间往往有所重叠，如果将它们的干预手段结合在一起，或许能产生叠加效应或协同效应。

学者们对这些信号通路所对应的干预方式（激活或抑制）进行了总结：

· TORC1抑制剂；PI3K抑制剂；Ras抑制剂；Myc抑制剂；AT1抑制剂；

· Sirtuins激活剂；AMPK激活剂；Klotho激活剂。

—— TIMEPIE ——

参考文献

[1]Moskalev A, Guvatova Z, Lopes IDA, Beckett CW, Kennedy BK, De Magalhaes JP, et al. Targeting aging mechanisms: pharmacological perspectives. Trends in Endocrinology & Metabolism 2022.

[2]李瑶. 细胞生物学（第二版）. 化学工业出版社: 北京, 2015.