CK注：激素抵抗是一大类内分泌疾病，由于处于不同的轴系表现不一，但很多从原理上可能有统一的框架，一直想整体归纳一下，但很难......
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临床工具集｜2021 激素抵抗概述 类固醇激素受体途径缺陷 编/译：陈康
1. 醛固酮(盐皮质激素)
概述。 人类盐皮质激素受体的基因已被定位于染色体4q31.1。醛固酮结合位于远端肾小管、汗腺和唾液腺以及结肠粘膜的盐皮质激素受体，刺激钠潴留和钾排泄。醛固酮的分泌受肾素-血管紧张素系统的生理调节。 内在缺陷 1型假性醛固酮减少症(PHA-I) 临床的。这种形式的特点是婴儿期盐耗、发育不良、低钠血症和高钾血症，对补充钠治疗有反应，但对盐皮质激素治疗无反应。这种疾病或者以常染色体显性方式遗传，只影响肾脏，或者以常染色体隐性方式遗传，与涉及肾脏、结肠、汗腺和唾液腺以及肺的多部位靶器官对盐皮质激素无反应有关。显而易见的是，在所有病例中都存在血清醛固酮水平升高，血浆肾素活性通常增加。尽管醛固酮受体在成人期以常染色体显性形式持续缺失，但在婴儿期后通常可以停止盐补充。因此，推测在这种形式中，近端小管钠保存机制必须逐渐成熟。自发缓解不会出现于隐性形式的病例中。 机制。假性醛固酮减少症的常染色体显性变异是由盐皮质激素受体基因突变引起的。常染色体隐性形式与位于染色体16p12.2–13.1上的阿米洛利敏感上皮钠通道（amiloride-sensitive epithelial sodium channel）编码基因的突变有关。
2型假性醛固酮减少症(PHA-II) 临床。这种形式与肾小管对醛固酮的部分无反应有关，导致钾排泄不足、代谢性酸中毒、高血压、无肾耗盐、血浆肾素活性低以及正常或轻度升高的血清醛固酮浓度。这种形式的假性醛固酮减少症的特征是慢性盐皮质激素抵抗的高钾血症和高血压。 机制。PHAII是丝氨酸-苏氨酸激酶家族突变的结果，该家族被称为with-no-lysinekinases(WNK)1 和WNK4。
外在缺陷 继发于21-羟化酶缺乏的先天性肾上腺增生的婴儿，没有相关的盐皮质激素缺乏，通常仍表现为失盐危象和低钠血症，以及轻度高钾血症。在未治疗状态下，血清中17α-羟孕酮和其他类固醇前体水平升高会拮抗盐皮质激素作用，并可能在受影响婴儿的盐耗状态中发挥重要作用。 盐皮质激素抵抗可能发生在有梗阻性肾病、尿路感染、肾小管间质性肾炎、镰状细胞性肾病、系统性红斑狼疮、淀粉样变性、新生儿髓样坏死的婴儿和儿童，以及可能继发于肾小管损伤的单侧肾静脉血栓形成后。 螺内酯等药物通过直接关闭集合管细胞腔膜中的钠通道来阻断醛固酮的作用。
2. 雄激素
概述。 人类AR基因跨度超过90 kb，已被定位于Xq11.2–q12。它包含8个外显子，编码一种含有910个氨基酸的蛋白质。需要激活受体来介导睾酮和二氢睾酮的生物作用。 内在缺陷 临床。 这种疾病的完整形式，在历史上也称为睾丸女性化（testicular feminization），在今天称为完全雄激素不敏感综合征，导致46，XY性别反转，在青春期表现为原发性闭经，很少或没有阴毛和腋毛，以及表型正常女性的正常乳房(继发于外周雄激素向雌激素的转化)。这一疾病偶尔在年幼孩子身上发现，因为意外发现腹股沟疝睾丸。临床上，雄激素部分抵抗通常表现为外生殖器模糊，包括会阴尿道下裂、小阴茎和阴囊双裂，通常在新生儿期伴有隐睾症，并越来越被认为是一种性发育障碍（disorder of sex development）。这种情况也可能在后期出现在男性青春期乳房发育和无精子症者，或者后期出现在具有部分阴唇融合、阴蒂肥大及正常乳房和阴毛发育的主要女性表型。孤立性尿道下裂可能被认为是雄激素抵抗的表现，而特发性小阴茎则不是。无论是哪种表现，都会有一个盲端阴道，并且没有内生殖器导管(因为正常的胎儿AMH产生和作用导致苗勒氏管衍生物的退化，以及对局部雄激素作用的抵抗阻止了沃尔夫管的形成)。睾丸包含正常或数量增加的睾丸间质细胞和生精小管，但没有精子发生。由于性腺肿瘤发生风险(和青春期前睾丸原位癌风险)，预防性睾丸切除术（prophylactic orchiectomies）是必要的，其最佳时机仍有争议。通常，受影响的婴儿和青春期后的患者血清LH、睾酮和雌二醇水平升高。机制。 AR功能的缺陷分为两类。第一种导致完全的雄激素抵抗，包括破坏受体初级序列的突变。第二个也是更常见的原因，与可变表型有关。
3. 1，25-二羟基维生素D3
概述。 人类维生素D受体是染色体12q 12–q14上单一基因的产物。1，25-二羟基维生素D3 [1，25(羟基)2D3]激活该受体，增加肠内钙吸收并增加骨类骨形成，对细胞分化和免疫功能有其他影响。 固有缺陷 遗传性抗维生素D佝偻病(hereditary vitamin D–resistant rickets，以前称为维生素D依赖型佝偻病，II型；vitaminD–dependentrickets, type II) 临床。患有这种罕见佝偻病的患者表现出一系列症状，包括早发性佝偻病、生长迟缓、低钙血症、低磷血症、碱性磷酸酶高、继发性甲状旁腺功能亢进和血清1，25(羟基)2D3水平升高。此外，严重的龋齿、牙齿发育不良，以及在大多数但不是所有的情况下，头发稀疏甚至全部的头皮和身体脱发经常发生。这种疾病可能发生在双亲的多个家庭成员中，父母有血缘关系的发生率很高，表明常染色体隐性遗传。即使在超生理剂量下，受影响的患者通常对1，25(羟基)2D3治疗也没有反应。高剂量口服钙治疗可使血清钙正常化，并维持骨重塑和矿物质沉积。随着年龄的增长，一些受影响的儿童也会出现自发的改善。 机制。已经描述了1，25(羟基)2D3受体基因的100多个突变。这些分子缺陷通常影响激素结合或DNA结合锌指区，在配体激活的转录因子的类固醇/核受体超家族的保守序列中发现突变热点。
4. 雌激素
概述。 已经克隆人类雌激素受体的两个基因，即ESRα (ESR1)和ESRβ(ESR2)。ESR的激活影响雌激素对女性生殖系统和骨骼的作用。 内在缺陷 临床。 在一名28岁男子(近亲结婚后代)中描述了第一例雌激素抵抗，该男子身材非常高，骨骺闭合不全，骨密度降低，青春期发育正常。血清雌二醇、雌酮、LH和卵泡刺激素水平均升高，而血清睾酮浓度正常。尽管血清游离雌二醇浓度增加了10倍，但患者对雌激素给药没有可检测到的物理或生化反应。另有报道病例，一名18岁女性没有乳房发育，血清雌激素水平显著升高，双侧多囊卵巢具有雌激素抗性。
机制。 在前面的男性病例中，外显子2的直接测序揭示在两个等位基因的密码子157处胱氨酸-胸腺嘧啶核苷（cystine-to-thymidine）的转变，导致过早终止密码子。患者的父母是这种突变的杂合子携带者。前述发现受影响的女性在一个完全保守的残基中有一个纯合的功能丧失ESR1突变，干扰雌激素信号传导。
5. 糖皮质激素
概述。 编码人糖皮质激素受体（GR）的cDNAs预测777(GRα)和742 (GRβ)氨基酸的两种蛋白质形式。GRα分布广泛，负责靶基因的诱导和抑制，而GRβ可以作为GRα介导的反式激活和反式抑制的显性阴性抑制剂。需要激活GR来发挥糖皮质激素作用。 生理糖皮质激素抵抗。 在肾脏的远端肾单位，存在皮质醇抵抗。更具体地说，人盐皮质激素受体可以被皮质醇激活，其血清浓度超过天然配体醛固酮的1 000倍。为了避免皮质醇持续激活盐皮质激素受体，它在肾脏中被酶11β-羟化酶转化为可的松（cortisone），而可的松不激活盐皮质激素受体。这种对皮质醇的局部抵抗阻止了正常人中皮质醇介导的高血压和低钾血症的发生。内在缺陷 临床特征。 全身性遗传性皮质醇抵抗是一种罕见的(通常)常染色体显性疾病(但偶尔也有散发)，已在几个家族中报道，其中受影响的成员表现为皮质醇增多症，但没有库欣样特征。脑垂体和外周抗性是平衡的，因此不会出现皮质醇增多症或低皮质醇症。临床特征在女性源于循环肾上腺雄激素增加，表现为多毛症、男性型秃发、月经不调、不孕和男性化；男性性早熟；两种性别都会有脱氧皮质酮的升高，会导致高血压和低钾血症，可能会存在疲劳，源于相对GR缺乏的结果。这些临床特征对地塞米松治疗有反应。机制。 可能与人类糖皮质激素受体异常有关，也可能与人类糖皮质激素受体异常无关，包括受体数量减少、亲和力降低、稳定性降低和/或转移到细胞核中。外在缺陷 精神疾病 包括抑郁症、神经性厌食症和某些类型的精神病，血清皮质醇浓度可与库欣综合征患者重叠，但这些患者没有库欣综合征相关的任何身体特征，表明存在糖皮质激素抵抗状态。
HIV 在一些获得性HIV感染的成人患者中，血清皮质醇水平升高并伴有糖皮质激素功能不全的临床证据，其中消瘦、腹泻和高钾血症提示肾上腺功能不全。库欣病 垂体库欣病可能是由位于下丘脑和/或垂体的糖皮质激素抵抗引起的。异位库欣综合征通常与促肾上腺皮质激素的产生有关，而促肾上腺皮质激素的产生不受糖皮质激素的抑制。炎症性疾病 已报道的与糖皮质激素抵抗相关的自身免疫性/炎性/过敏性疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、脓毒性休克/呼吸窘迫综合征和支气管哮喘。这种效应可能是由炎症信号引起的，如白介素-2、白介素-4、白介素-13和肿瘤坏死因子-α。
6. 甲状腺激素
概述。 有两个甲状腺激素(T3)受体基因，命名为α和β，分别位于染色体17q11.2和3p24.3上。T3受体的表达存在发育和组织特异性模式。这种受体的激活影响甲状腺激素的各种代谢作用。 内在缺陷 临床。 直到最近，有学者认为，根据甲状腺功能亢进症状的存在与否，甲状腺激素抵抗的患者归类为全身性或选择性垂体抵抗。术语“全身性甲状腺激素抵抗generalized thyroidhormone resistance”已被应用于一种综合征，其特征是血清游离甲状腺激素水平升高，对甲状腺激素作用产生抵抗，以及血清促甲状腺激素水平不适当的正常或升高，以及TSH对TRH有反应。受影响的患者还可能有注意力缺陷障碍(60%)、斑点骨骺（stippledepiphyses）、身材矮小和多种躯体异常。尽管全身性甲状腺激素抵抗的患者临床上甲状腺功能正常，甚至甲状腺功能减退，但对甲状腺激素具有罕见选择性垂体抵抗的患者临床上可表现甲状腺功能亢进。这种变异倾向于以常染色体显性方式遗传，也与不适当的正常TSH水平，以及TRH反应性TSH水平有关。将患者人为分为甲状腺激素抵抗的全身型和垂体型意味着临床检查和常规生化测定结合起来可以鉴别甲状腺功能亢进的存在与否。然而，很明显，在这两种形式中，不同组织对甲状腺激素的作用有不同的抵抗性，包括骨、脑(反映为永久性精神缺陷的程度)、肝、心脏和垂体。机制。 这些综合征通常以常染色体显性方式传播。在甲状腺激素抵抗的多个家族中，T3受体β基因的一个内在杂合突变，涉及其配体结合结构域，已被鉴定。这些突变属于显性-负性突变（dominant-negative mutations），其中突变形式与正常受体共表达，但破坏正常受体的活性。突变受体的显性负抑制作用在某些组织中可以通过循环甲状腺激素水平的代偿性增加来纠正。已有报道超过1 000位甲状腺激素抵抗患者。
内分泌代谢病疾病 @CK医学
内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？ 慢性疾病和常见病会有大量的临床研究证据，临床决策应尽量利用有价值、高强度的证据。一个好的指南或者共识，会按照一定的标准汇聚证据，会有多个该领域内的专家共同讨论，这样会极大的避免个人经验中的偏见，得到相对客观的、更有利于患者的诊治方案。结合指南或共识的个人诊治经验可能更有效。对于少见病和罕见病，共识的地位更加突出。这些疾病患者在诊治时会有自发的簇集效应，尤其在目前信息传递和搜索都非常便捷的情况下更是如此。具有特定罕见病诊治经验的专家并不多，需要大量搜索文献以指导诊治，因此罕见病相关共识对于临床可遇而不可求的某些场景更为弥足珍贵。
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