  临床内分泌未来篇 l 2022 改进2型糖尿病的分类 编译：陈康 重点：
适应T2D异质性的概念框架包括:
2型糖尿病(T2D)的当前定义是基于广泛的病理生理学概念，这些概念为临床医生提供非常有限的实用指导，临床医生难以应对越来越多的无法精确诊断的表型表现以及由共识而非针对性建议指导的治疗方案【Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S15-S33】。 几十年来的深入研究表明，T2D的病理生理学是复杂的、不均一的和多因素的；关于此方面内容可重点参阅：
现在越来越清楚的是，诊断为“T2D”的患者的表型同样复杂且多样，很可能各种交叉途径汇合引起最终高血糖症的殊途同归模式，以及多种组织中的表观遗传、遗传和获得性缺陷的异质性。T2D定义为“一种临床情况”，即由于经常处于胰岛素抵抗的背景下进行性地丧失原本足够的β细胞胰岛素分泌【Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S15-S33】，或“一种病理生理过程”，即范围从主要的胰岛素抵抗伴相对胰岛素缺乏，到主要的胰岛素分泌缺陷伴或不伴胰岛素抵抗" 【WHO1999】，此类病理生理定义实际上可以囊括任何类型的糖尿病，并且无助于指明被总体诊断为“T2D”的患者的异质性。T2D的病因分类将有助于糖尿病精确治疗，这是一个非常理想化的目标。 本文试图将其表型多样性形式与病理生理过程联系起来，回顾了已被证明从病因学角度成功表征糖尿病变异形式或非典型形式的研究方法，提出了理解T2D异质性的概念框架，并提出实现T2D因分类目标的未来方向。 糖尿病的表型异质性暴露当前分类系统的不足T2D的异质性和复杂性早已被认识到【Diabetes Care. 1997;20(7):1183-1197；WHO1999】。
此类比较研究继续阐明表型组差异的机制，并为更复杂的基因-环境分析提供信息。
除遗传易感性外，许多表观遗传影响与以下因素相关：
直接影响代谢的生活方式因素和环境暴露，或间接通过肠道微生物群介导影响代谢的生活方式因素和环境暴露【Clin Nutr. 2020;39(2):524-532；Endocrinology.2021;162(2):bqaa235. doi:10.1210/endocr/bqaa235】，
两性之间的T2D患病率存在差异，较年轻时的女性比男性更易患糖尿病【Lancet. 2020;396(10250):565-582】(与1型糖尿病/T1D相反，1型糖尿病青年人中男性总体比例较高)。重要的是，从有用的病因分类角度看，病理生理学本身可能因性别而异。例如，代谢综合征几乎总是被认为与T2D相关，因为胰岛素抵抗是这两种疾病的基础，但最近的一份报告表明，相当大比例(45%)的T2D女性没有普遍接受的代谢综合征成分(除了血糖异常)【J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(5):1460-1471】。男性和女性在通向T2D的生物途径中明显具有不同的病理生理相互作用。 T2D曾是“成人发病型”糖尿病的同义词，但这一概念在20世纪后期因该疾病在儿童人群中逐渐流行而变得过时。在过去的十年里，T2D儿童发病的发病率上升了4.8%【Diabetes Care. 2018;41(2):233-240；N Engl J Med. 2017;376(15):1419-1429；Dabelea D, Hamman R, Knowler W. Diabetes in youth. In: Cowie CC, CasagrandeSS, Menke A, et al., eds. Diabetes in America. 3rd ed. National Instituteof Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (US); 2017:11-15】，与儿童肥胖症的日益流行有关。与T2D成人相比，T2D儿童有一些特征：
儿科T2D也出现异质性。存在一组为数不多但截然不同的儿童，在青春期之前或在青春期早期发生T2D表型，有着不同于青春期激素(例如生长激素、胰岛素样生长因子-1和性激素)升高的独特特征和病理生理学驱动因素，其潜在机制通常涉及作为在较大儿童和青少年中T2D的机制 【Type 2 diabetes in pre-pubertalchildren. Pediatr Diabetes. 2021. (in press)；J AssocPhysicians India. 2017;65(2):43-46；Pediatr Diabetes.2017;18(7):674-677】。对青春期前T2D的病因学定义进行的相关孕产调查可能涉及产前暴露(例如，由于母体糖尿病)或婴儿期早期的作用【Diabetes Care. 2008;31(7):1422-1426；Diabetes.2011;60(7):1849-1855】。儿童T2D表型和病程因性别、祖先和地理位置而异的特征也有待探索。部分T2D患儿出现明显的酮症或糖尿病酮症酸中毒(DKA)，甚至没有循环胰岛自身抗体，而其他部分患儿则并非如此【Pediatr Diabetes. 2021;22(1):40-46】。前者是否仅仅代表了β细胞功能更快速的恶化(如果是，原因是什么？)，或与成人A-β+（指的是胰岛相关抗体阴性而β细胞功能尚好）酮病易感性糖尿病(见下文)一样，此类患儿是否存在加速酮生成或抑制其氧化的中间代谢新缺陷？ 与成人T2D研究一样，儿科T2D的研究还包括自然史研究，以及与人口数据分析相结合的临床试验，对理解小儿T2D异质性有很大贡献，研究组之间的协作在这方面非常有价值【Diabetes. 2021;70(4):996-1005】。例如：
T2D儿童在胰岛素依赖性方面的进展有很大异质性【Pediatr Diabetes. 2019;20(7):871-879】，一个相关因素是胰岛自身免疫，在一些T2D儿童中表现为自身抗体。这些儿童发生胰岛素依赖快速进展的可能性较高【PediatrDiabetes. 2013;14(8):562-574】，这是由于早期β细胞功能丧失【Clin Epigenetics. 2020;12(1):116】。糖尿病1.5型（diabetes 1.5）、双重糖尿病（double diabetes）【Pediatr Diabetes. 2003;4(2):110-113】，或LADY（latent autoimmune diabetes in youth）【Pediatr Diabetes. 2013;14(8):562-574】等术语越来越多的出现在文献中，也表明这些变异，但如果这些标签（诊断名词）没有能比1型或2型糖尿病的分类更接近病因学，则不应轻易使用这类附属标签。 基于对T2D非典型形式理解的病因分类探讨目前已知的糖尿病单基因综合征的定义过程可作为T2D糖尿病病因学分类的一个范例，其依据是“非典型”表型与特定遗传原因之间的密切联系。在允许精确诊断和靶向治疗的方式中已经证明了这种分类的临床效用【Diabetologia. 2017;60(5):769-777；EndocrRev. 2016;37(3):190-222；Diabetes Care. 2020;43(7):1617-1635；Diabetologia. 2020;63(9):1671-1693】。从历史上看，单基因糖尿病的识别始于对表型特征的仔细描述，例如该早发性或常染色体显性遗传，以及将其作为一个单独疾病实体的初始分类，称为MODY。在欧美，由专门的专家组(如埃克塞特大学和芝加哥大学)进行的病例和家庭汇总以及前瞻性人群研究，形成了准确的筛查模式，如MODY表型风险计算器【Diabetologia. 2012;55(5):1265-1272】，以及可将患有T1D的成年人和青年人与具有潜在单基因糖尿病的人区分开来的遗传风险评分【Diabetes. 2016;65(7):2094-2099】。在进行此类筛选后或临床怀疑时，可使用第三方基因检测panel或快速外显子组测序轻松进行“MODY检测”；这是除肿瘤学之外，通过病因分类可行的精准诊断的早期临床实例之一，当明显依赖胰岛素的患者成功诊断后(例如，肝细胞核因子-4α/HNF 4-α,或肝细胞核因子-1α/HNF 1α基因具有致病性突变)转为口服磺酰脲类药物，或被诊断为“糖尿病”的人可能完全不用糖尿病药物(例如，葡萄糖激酶/GCK基因具有变体的人)，或在临床前阶段识别出有风险的家庭成员时，其获益就很明显。 然而，已知单基因糖尿病的罕见性(在选定的患者队列中低于4%【Diabetes Care. 2017;40(8):1017-1025】，因此在一般糖尿病人群中甚至更低)使得该模型作为对可能由更复杂的遗传学或表观遗传学产生的其它非典型T2D表型进行分类的指导作用较小。已证明，对具有此类表型的患者进行纵向特征描述和对其自然史进行评估，在描绘这些T2D变异体的亚组方面是有成效的，因为预计将开发出用于其多因素病因的机制分析的“组学”工具。一个很好的例子是对酮症倾向糖尿病综合征(KPD/ ketosis-pronediabetes)理解的演变【Endocr Rev. 2008;29(3):292-302】。 KPD的定义是缺乏自身免疫性T1D临床证据的患者但明显表现DKA。在过去30年中，在亚洲、非洲-加勒比海、非洲裔美国人、美国西班牙裔和南美人口中，这是一组越来越多人认识到的新发疾病，虽然临床上越来越多的出现疑似KPD的患者，但该组人群在国内讨论的较少，具有重要参考价值的文献包括：
基于大型数据库的纵向描述和多变量分析，利用2种生物标志物(胰岛自身抗体和β细胞功能储备指标，均可通过经验证切点提示存在/+或缺乏/-)的算法定义了具有不同病理生理学机制的KPD的不同形式【J Clin Endocrinol Metab.2003;88(11):5090-5098】。在该2 × 2析因方法定义的4个亚组中，2个自身抗体阴性(A)组代表复杂的非典型T2D综合征。在美国城市多民族人群中，A−ß+KPD(无自身抗体，存在β细胞功能)约占DKA患者的50%。这些患者可在索引DKA发生后停止胰岛素治疗，且约有一半可在多年口服药物的情况下维持出色的血糖控制【J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5090-5098】。此分组的患者发生不明原因的DKA，其特征为晚发、男性占优势、肥胖、糖尿病初始诊断时为DKA，且HLA II类T1D易感性等位基因或T细胞对胰岛自身抗原的反应性缺乏【Diabetes Care. 2013;36(12): 4098-4103；Metabolism.2010;59(10): 1448-1455】。经利用稳定同位素和质谱的动力学研究验证的血浆代谢组学已揭示，这些患者在支链氨基酸和精氨酸代谢方面具有可变缺陷，其可导致异常的酮生成但有缺陷的酮氧化【Diabetes. 2013;62(3):912-922；Diabetes. 2021:db210066. doi:10.2337/db21-0066】，以及在高血糖危象期间不能维持足够的胰岛素分泌【J Nutr. 2018;148(2):185-193】。 A−β− (自身抗体缺失，β细胞功能缺失)KPD的临床表型类似于瘦、晚发型T1D，但患者缺乏胰岛自身免疫的证据(胰岛自身抗体缺失，T1D HLA风险等位基因频率低)【J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5090-5098】。除了根据索引DKA确定为需要终身胰岛素治疗的患者之外，此类疾病还有助于使用生理性胰岛素分泌研究和对沿胰岛谱系分化的患者特异性诱导型多能干细胞的更详细分析，发现严重β细胞衰竭的新单基因或寡基因机制。初步证据表明，约四分之一的人在编码β细胞发育的关键转录因子HNF-1α和胰腺-十二指肠同源盒-1(PDX-1)基因中具有潜在致病性变体【Diabetes Care. 2009;32(5):873-877】。 已更广泛地证明了Aß分类在儿科糖尿病应用中的潜在效用【Pediatr Diabetes. 2013;14(5):333-340】，允许在诊断和临床病程中鉴别出4组具有不同特征的患者。SEARCH研究人员采用了类似的2 × 2析因分析(存在/不存在胰岛自身免疫和存在/不存在胰岛素抵抗)来表征儿童和青少年人群中不同形式的糖尿病，包括T2D。儿童糖尿病的SEARCH分类具有遗传相关性【Diabetes 2019; 68(Suppl. 1). doi:10.2337/db19-82-OR】并已被证明可用于流行病学发现【Diabetes Care. 2011; 34(7):1628-1633】。然而，这种分类不是为个体诊断而设计的，也没有经过临床管理测试。在具有新发T2D的不同前瞻性随访队列中开发和应用类似分类流程应是转化研究的优先事项。如果经过验证，特别是具有预测能力(如KPD的Aß分类)，它们将满足临床实践中未满足的重要需求【Pediatr Diabetes. 2020;21(7):1064-1073】。 糖尿病异质性的概念框架异质性反映了糖尿病类型之间的重叠一些公认的模型为适应不同形式的T2D，而是认为糖尿病异质性表现为与其他类型“重叠”。最成熟的例子是成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)，其定义了同时显示T1D和T2D的关键特征的患者，例如成年中晚期的表现、单个胰岛自身抗体的阳性、T1D和T2D的风险等位基因，以及比自身抗体阴性的T2D患者更快的进展至胰岛素需求的速率【Diabetes Metab J. 2018;42(6):451-464；Curr Diabetes Rev. 2019;15(3):194-198】。根据所研究的T2D队列，LADA的患病率在6%-12%之间【Lancet. 1997; 350(9087): 1288-1293；Diabetologia. 2005;48(4): 695-702；Diabetes. 2004; 53(12): 3193-3200；Autoimmunity. 2018; 51(8):408-416；DiabetMed. 2008;25(2):117-125；Diabet Med. 2004; 21(5): 456-459；Diabetes Care. 2015; 38(3):e43；Diabetes Care. 2015; 38(1): 16-21】。然而，如果仅用T细胞对胰岛自身抗原的反应性(即细胞自身免疫)而不是自身抗体(即体液自身免疫)来定义β细胞功能障碍的自身免疫基础，则重叠表型的范围和多样性可能更大。在参与糖尿病GRADE (降糖方法-比较有效性/ Glycemic Reduction Approaches in Diabetes–A Comparative Effectiveness)研究的T2D参与者的代表性分组中，41%的参与者有胰岛的细胞性自身免疫的证据，而13%有体液性胰岛自身免疫的证据，且仅有5%的参与者有两者的证据【Diabetes. 2020;69(Suppl. 1).doi:10.2337/db20-254-OR】。自身免疫过程中的这些差异，除了揭示了胰岛自身免疫的患病率比以前在T2D考虑的要高得多之外，还具有生理和临床相关性，因为细胞性胰岛自身免疫的参与者表现出β细胞功能降低和血糖控制恶化(97)。这些数据支持重叠模型不是一个简单的构建，而是涵盖了T2D的异质性病理生理学途径和临床综合征的观点。 现在已有临床可用的工具来识别表型位于T1D-T2D重叠范围内的患者。T1D的遗传风险评分(GRS/ genetic risk score)【Diabetes Care. 2016;39(3):337-344】整合了T1D相关的遗传风险变体，可在成人和年轻人中区分自身免疫性T1D和单基因糖尿病【Diabetes Care. 2019;42(2): 200-207；Diabetes. 2016;65(7): 2094-2099.】。这种GRS的一个缺点是它使用了在欧洲血统的人中占优势的基因变体，所以最近已经开发了其他的，例如非洲血统特异性的GRS【Diabetes Care. 2019; 42(3): 406-415】。这些GRS的预测价值使其可用于患者家属的诊断、预后和筛查【Diabetes Care.2018;41(9): 1887-1894】。正在进行研究，以检验GRS在小儿糖尿病分类中的作用。 已使用胰岛素分泌标志物剖析了T1D和KPD的表型异质性，这种方法也可能有助于将T2D的表型异质性置于病因学基础上。在T1D中，免疫调节(治疗)以保留残余β细胞功能的临床试验，可能被当前诊断试验未很好反映病因异质性所混淆。诊断时，可将胰岛素分泌指标内置于患者特征中。例如，Index60将口服葡萄糖耐量试验期间测得的血糖值和C肽值联合起来【Diabetes Care. 2015;38(2):271-276】。在自身抗体阳性的血糖异常个体中，位于Index60分布上四分位数的个体明显更年轻，与位于下四分位数的个体相比，BMI值更低且自身抗体阳性频率更高【Diabetologia. 2021;64(4):836-844】，提示后一组可能有不同的发病机制，免疫调节治疗不能充分解决。像Index60和GRS这样的工具在解决T1D/T2D异质性重叠方面可能是有效的。 异质性调色板和阈值模型糖尿病可能由多种可能的机制导致，这些机制结合并相互作用，破坏代谢稳态。随着时间的推移，这些机制可能因人而异，也可能在同一个个体内发生变化。这导致一个概念，即通常与T1D或T2D相关的遗传机制可以以调色板的方式操作，即在不同个体中具有变化的组合以产生一系列表型【Diabetes Metab Res Rev. 2008; 24(7):511-519；Curr Diab Rep. 2019;19(8):55；Diabetologia. 2017;60(5):793-799】。一个类似的概念为“阈值假设”【 Diabetologia. 2011; 54(9): 2232-2236】，其中遗传和环境因素的相互作用可驱使个体的代谢途径超过正常阈值并进展为糖尿病。调色板模型和阈值假设可以被整合以解释糖尿病表型的广泛的组合变化【Diabetologia. 2020; 63(10): 2040-2048】。例如，在儿童【Diabetes Care. 2017;40(5): 698-701】和成人【J Clin Endocrinol Metab.2017;102(12):4596-4603】中，过度BMI结合自身抗体阳性，在升高T1D的风险并改变胰岛自身免疫的进展速率方面，具有不同的性别和年龄阈值【DiabetesCare. 2020;43(3):580-587.】。作为另一个例子，TCF7L2基因座（当年GWAS研究所识别的重要基因座）的T2D相关遗传变异在携带单个胰岛自身抗体(仅轻度胰岛自身免疫的标志物)或缺乏T1D相关HLA基因型的新发自身免疫性T1D儿童和成人中更常见【BMJ Open Diabetes Res Care.2014;2(1): e000008；Diabet Med. 2017;34(2):286-290；Diabetes Care. 2018;41(2):311-317】。在这些个体中，糖尿病是由于自身免疫胰岛破坏的进展相对较慢和通常与T2D相关的其它致糖尿病机制共同作用的结果，从而导致非典型的T1D特征【J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(5):1629-1640；Diabetes Care. 2019;42(8):1357-1364.】。该概念模型表明，个体水平的糖尿病异质性要求识别同一个体的多个动态病理生理过程。虽然这一模型不容易发展成为病因分类，但它在临床和研究实践中提供有用的指导，例如将BMI作为以下情况的重要预测因子，如从临床前到临床T1D进展的【Diabetes Care. 2011;34(8):1785-1787】、在儿科T1D使用二甲双胍改善胰岛素敏感性【J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(8):3265-3278】，以及在T2D对胰岛自身抗体阳性加速进展为胰岛素依赖的识别【Pediatr Diabetes.2013;14(8):562-574】。 异质性的疾病谱模型在较早的一篇综述中，糖尿病的变体形式可落入“典型的”自身免疫T1D和“典型的”T2D的两极之间的疾病或综合征谱【Annu Rev Med.2021;72:63-74】。该谱包括目前已知的非典型糖尿病的病因形式，包括单基因糖尿病和KPD非典型亚组，以及LADA和与T细胞介导的胰岛自身免疫相关T2D。该谱还可适应一系列目前未知的非典型糖尿病。识别这些未知形式的方法将需要一致和专门的努力，从选择患者(来自专业诊所、单基因、脂营养不良、综合征和KPD登记，临床试验中招募的相对未分化的“T2D”患者队列，以及来自患者自我转诊或临床医生转诊)开始，逐步通过临床和生化标准(例如，早发或青春期前发病、消瘦、性状的孟德尔遗传，严重缺乏胰岛素产生时却缺乏自身抗体)并利用对患者及其生物样品的全面“组学”分析和生理检测的全部技术力量来描绘病理生理学机制。结果将是按病因学机制分类的T2D变体的聚类概要。这就是RADIANT（罕见和非典型糖尿病网络/ the Rare and Atypical Diabetes Network）的方法和目标(见下文未来方向)。 T2D病因学分类的未来方向为了给T2D的新病因分类奠定基础，需要进行研究以加深对该疾病表型变异形式致病基础的理解。如果对非典型T2D的研究可以打开通向T2D的独特病理生理学途径的窗口，那么识别这些综合征患者和家庭的综合策略应该是临床研究的科学优先事项。这项工作中的一个挑战是，每种形式中对发病机制的遗传贡献存在广泛变异的可能性。如果根据早发性糖尿病但没有胰岛自身免疫、孟德尔遗传模式或综合征特征的证据等来确定患者，尽管进行了标准临床评估(包括MODY基因检测)，但仍未能得出明确诊断，那么糖尿病的原因可能是核基因组或线粒体基因组中1或2个基因的新的具有很强的表型效应罕见变体。在可能转诊此类患者的专业中心，通常建议进行基因检测。患者及其家属被纳入遗传学登记，他们的数据被提供给研究人员。如果表型更复杂，包括成年晚发糖尿病且无谱系信息，则罕见的基因变异对病因的影响就可能性不大。在这些情况下，复杂的遗传学、表观遗传学、环境因素或其组合可能是发病机制的基础。识别该组中的非典型形式需要考虑到这种复杂性的不同方法。对大量糖尿病患者的广泛数据集进行电子搜索和聚类分析，可根据遗传和表型数据辨别非典型糖尿病的离散形式。 多种方法可以帮助识别和定义非典型糖尿病的形式，对其进行研究可能会发现与更常见的T2D形式相关的致病机制。其中包括: 人群糖尿病队列/糖尿病研究临床方法现有的糖尿病队列、登记和研究，具有大型纵向数据库、存储的空腹血清、DNA或外周血单核细胞生物样本、广泛的地理分布以及可能富含非典型形式糖尿病的广泛年龄和种族群体。独特的研究设计可以进一步丰富非典型T2D患者的一些队列——例如，SEARCH队列异常庞大且多样，包括美国各地各种形式的儿童和青少年糖尿病。TODAY队列研究的重点是儿童中的新发“T2D”，该病可能富含复杂性更高的非典型形式。来自印度北部和南部的新发糖尿病患者队列包括不同地区的少数民族人口，他们可能包含独特形式的“瘦”T2D。即使用临床和生化指标，“瘦”T2D已被证实聚集成非典型分组，如酮症抵抗的青年糖尿病（ketosis-resistant diabetes ofyouth）【Endocrinology. 2021; 162(2): bqaa235. doi: 10.1210/endocr/bqaa235；Int J Epidemiol. 2019; 48(4): 1051-1051k】和最近描述的胰岛素抗性肥胖糖尿病(IROD/ insulin-resistantobese diabetes)，以及胰岛素抗性联合胰岛素缺陷糖尿病(CIRDD/ combinedinsulin-resistant and deficient diabetes)【BMJ Open Diabetes Res Care. 2020; 8(1): e001506】。RADIANT研究(见下文)开发的过滤程序可用于从这些数据库中筛选出具有非典型特征的人。这些流程可适用于在诊所和医疗系统的电子病历(尤其是如果有自然语言处理软件)以及大型国家或国际数据库(如Botnia项目、英国Biobank、美国退伍军人事务部的百万退伍军人计划/ the US Department of Veterans Affairs’ Million VeteransProgram,或德国DPV队列)中执行类似的搜索。特定非典型形式糖尿病的现有登记(芝加哥大学单基因糖尿病登记、密歇根大学脂肪营养不良登记、贝勒医学院酮症倾向糖尿病登记)范围更广，规模相对较小，但有可能获得更多的此类特定患者数量。 遗传登记方法转诊至临床遗传学家和遗传检测实验室的患者，是非典型T2D患者的潜在丰富资源。参考贝勒医学院临床和研究遗传学诊所(包括临床遗传学实验室、线粒体遗传学实验室、核全外显子测序实验室和孟德尔遗传学中心)的患者表型综述阐明了这种可能性。在这些实验室集体转诊进行基因检测的> 100，000例病例中，约有800例转诊进行包括糖尿病在内的表型特征检测。对核外显子组测序实验室和线粒体测序实验室数据集中的糖尿病患者，进行以下非典型标准审查:检测时的年龄(早发或晚发，具有T2D非典型特征)、强家族史(多代)、综合征特征、现有变异解释和基因型-表型关联，以及临床糖尿病学家的专家审查【Diabetes. 2021; 70(Suppl1): 1136-P. doi: 10.2337/db21-1136-P】。在287例核外显子组测序转诊中的31例和115例线粒体DNA测序转诊中的87例中，怀疑为非典型糖尿病。由于通常要求对常见疾病的非典型表现进行基因检测，因此临床基因诊断实验室数据是发现非典型糖尿病患者的丰富来源。 T2D子聚类的机器学习方法机器学习模型和统计技术通过对具有相似生化、遗传和临床特征的个体进行聚类，为揭示T2D范围内的异质性糖尿病提供了激动人心的机遇。这些限制在很大程度上与存储数据的性质和编码以及限制表型的变量选择有关。 Alqvist等人对约9000名瑞典成年新发糖尿病患者的临床数据进行了无监督分层聚类分析【Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(5): 361-369】，使用了多年来在纵向斯堪的纳维亚登记系统收集的6个变量。变量为GAD65-Ab、诊断时年龄、BMI以及胰岛素敏感性和胰岛素分泌指标。分析发现5组T2D:
各组的临床相关性(每组代表一种独特的T2D综合征)在其自然病史和并发症风险中显而易见。该聚类分析表明，基于表型标记物(如胰岛素敏感性、代谢综合征标记物、BMI和发病年龄)的关键差异，T2D异质性易受有用的预测性亚类划分的影响。SAID和SIDD患者的血糖控制最差，在最短时间内出现胰岛素依赖。SIDD患者的糖尿病视网膜病变频率高于其他组群。SIRD患者的非酒精性脂肪性肝病患病率最高，尽管HbA1c相对较低，但糖尿病肾病的发生率最高。对T2D风险等位基因的有限分析表明，SIRD可能在遗传上不同于其他形式的T2D；总体上与T2D密切相关的TCF7L2 rs7903146变异体与SIDD、MOD和MARD相关，但与SIRD无关，T2D遗传风险评分与所有聚类相关，但与SIRD无关。 Udler等将非负矩阵分解（nonnegative matrix factorization）【Plos Med. 2018;15(9):e1002654】用于来自T2D队列的全基因组关联研究（GWAS）的超过17 000名具有T2D遗传变体和47个性状的患者【J Clin Endocrinol Metab.2003;88(11):5090-5098】。他们也鉴定5个簇，每个簇对基因表达的组织特异性调节因子(增强子和启动子)进行了差异富集。最近，使用了印度南部的一个大型T2D队列数据库来确定4个易于发生T2D早发的聚类【Annu Rev Med. 2021;72:63-74】。两个聚类(SIDD和MARD)与斯堪的纳维亚研究中确定的相似。也发现该族群特有的两个新族群，即IROD和CIRDD。Bancks等【Diabetes Care. 2021;44(5):1203-1210】分析了前瞻性体重减轻研究参与者的T2D亚组，并观察到强化生活方式干预与血糖控制最差亚组的心血管疾病风险较高相关。Wagner等最近提出，即使在糖尿病前期也可以识别出簇，且利用的变量不会被葡萄糖和脂肪毒性的继发效应混淆【Nat Med. 2021;27(1):49-57】。在有T2D风险的成人中，这些作者确定了6个有不同进展至T2D风险的组群，但在某些情况下血糖水平相似。因此，尽管从当前的聚类分析到T2D的病因分类方案没有一条直线路径，但聚类允许临床医生细化筛查方法，并为不同的T2D患者群体提供更明智的治疗。 现存聚类/生物信息学分析的另一个局限性，来自于在所研究的队列中包含或多或少未进行鉴别的T2D形式。使用这种方法，罕见或非典型的糖尿病可能找不到分类归属。目前正在进行一项尝试(南得克萨斯州的一个墨西哥裔美国人队列)，首先对T2D人群进行非典型特征筛选，然后对这些人群进行聚类分析。方法是人工识别不符合T1D或T2D常规标准的患者，然后使用机器学习程序，利用瘦体质、胰岛自身抗体、发病年龄、胰岛素依赖和C肽等变量进行过滤，然后使用稳健的空间聚类算法(Parikh H等，尚未发表)。需要在更大、更具地域和种族多样性的队列中验证这此类方法。电子病历可用于识别非典型糖尿病，但这需要开发适合特定目标人群的算法【Diabetes. 2020;69(Suppl 1). doi:10.2337/db20-1286-p】。 总体而言，将需要多种方法来确定非典型糖尿病的真实患病率及其形式。2020年10月启动的由美国国立卫生研究院资助的多中心合作项目RADIANT就是以此作为目标之一。此创新项目可能提供对各种非典型糖尿病病理生理学的详细见解，并通过对这些机制定义的表型进行聚类分析，有望更好地理解和发展T2D的病因分类。 全文约12000字 陈康 2022-02-07 来源：https:///10.1210/clinem/dgab545 |
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