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近几十年来，包括生物制剂和JAK抑制剂在内的新型免疫抑制剂的引入和广泛使用，彻底改变了炎症性肠病（IBD）的治疗。伴随免疫抑制剂的应用，潜在的机会性感染成为治疗中的一个关键的安全性问题。因为这种机会性感染可能较严重，常常很难识别，且缺乏有效治疗，并会导致发病率或死亡率的增加，所以给临床医生带来了挑战。 欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）于2009年发布了第一部IBD患者机会性感染指南，于2014年对该指南进行了一次更新。基于近年来该领域和IBD患者疫苗接种策略方面的新证据，ECCO于近期再次更新了IBD患者机会性感染指南。指南主要内容涉及免疫抑制剂治疗的IBD患者的病毒、分枝杆菌、细菌、真菌和寄生虫感染以及疫苗接种策略。指南全文已于2021年8月正式刊登在Journal of Crohn’s and Colitis杂志上。  定义和风险因素 1. IBD患者机会性感染的预测 ⑴使用免疫抑制剂治疗的IBD患者有机会性感染风险，尤其是联合用药者[EL1]。其他的高风险预测因素包括营养不良、肥胖、合并症、活动性疾病和老年[EL3]。 2. IBD患者使用哪些免疫抑制剂？ ⑴IBD患者使用的免疫抑制剂按照作用机制、剂量、疗程和给药途径不同分类。 免疫抑制剂包括：糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫嘌呤、钙调神经磷酸酶抑制剂、维得利珠单抗、TNF抑制剂、IL-12/23抗体和JAK抑制剂。不同免疫抑制剂的免疫抑制程度不同。 病毒感染 1. 筛查 ⑴建议所有IBD患者在基线时，特别是免疫抑制治疗前和期间[EL1]，使用血清学方法筛查甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、EB病毒、巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒和麻疹病毒（无既往感染史或后两种病毒疫苗接种的情况下）[EL4]。同时，建议使用巴氏涂片法筛查人乳头瘤病毒 [EL1]。 2. 肝炎病毒 ⑴无抗体患者应该在免疫抑制剂治疗前考虑接种甲肝疫苗[EL5]。 ⑵IBD患者应该接种乙肝疫苗，且抗-HBs滴度水平需＞10IU/L[EL1]。 ⑶建议对合并有慢性HBV感染的IBD患者进行核苷（酸）类似物的抗病毒治疗[EL1]。 ⑷不建议既往HBV感染（抗HBc阳性，HBsAg阴性）的IBD患者预防性抗病毒治疗[EL3]。 ⑸合并有HCV感染的IBD患者应该遵循国内外指南给予治疗[EL5]。对使用直接抗病毒药物（DAA）治疗的患者，需要给予密切监测[EL5]。 3. HIV感染 ⑴合并HIV感染的IBD患者，如果在接受抗逆转录病毒治疗的同时CD4计数稳定且病毒载量检测不到时，可以接受免疫抑制治疗，但需严密监测CD4计数[EL4]。 4. 疱疹病毒（HSV，VZV，CMV，EBV） ⑴鉴于其有效性和安全性，IBD患者应该首选重组带状疱疹疫苗（RZV） [EL3]。 如果无法获得RZV，建议≥50岁免疫功能正常的IBD患者接种活的带状疱疹疫苗（ZVL）[EL4]。 对于接受免疫抑制治疗的IBD患者也推荐接种RZV[EL4]。如果无法获得RZV，低剂量免疫抑制剂治疗的IBD患者可以考虑接种ZVL[EL3] ⑵活动性IBD合并CMV结肠炎时预后变差。难治性IBD患者应检测CMV结肠炎[EL3]，特别是对免疫抑制治疗无反应的患者[EL2]。 ⑶免疫组化（IHC），或组织聚合酶链式反应（PCR），或两者联合应用，对于确认IBD是否合并活动性CMV感染（结肠炎）至关重要，推荐作为标准检测方法[EL2]。检测结果和潜在干预措施需要结合临床实际情况进行讨论确定。 ⑷伴有肠CMV再激活的IBD患者，通常无需停止免疫抑制治疗[EL3]。类固醇激素应该逐渐减量[EL4]。对于伴有CMV结肠炎的类固醇无效的难治性IBD患者应考虑抗病毒治疗[EL3]。对于有症状的播散性CMV感染，建议停止免疫抑制治疗[EL4]。 ⑸在接受免疫抑制治疗（主要是硫嘌呤）的患者中，EBV与淋巴瘤风险增加相关[EL4]。给EBV IgG阴性患者使用硫嘌呤时需要认真评估[EL5]。 5. 流感病毒 ⑴接受免疫抑制治疗的患者发生严重流感感染的风险高[EL5]。根据国家指南[EL5]，建议接受免疫抑制治疗的患者每年接种流感疫苗。免疫抑制剂治疗的患者不应接种活疫苗。 6. 病毒感染期间的免疫抑制治疗 ⑴重度水痘带状疱疹病毒感染、播散性HSV和VZV、症状性传染性单核细胞增多症、EBV相关性皮肤黏膜溃疡和严重流感病例应停止免疫抑制治疗[EL4]。麻疹患者不应给予免疫抑制治疗[EL5]。 7. 免疫抑制治疗的IBD患者的抗病毒治疗 ⑴接受免疫抑制剂治疗的IBD患者如感染了HSV、VZV或流感病毒，应该接受适当的抗病毒治疗[EL4]。 8. 人乳头瘤病毒 ⑴免疫抑制治疗的女性IBD患者应该每年接受宫颈癌筛查[EL3]。 ⑵年轻女性和年轻男性IBD患者均应该常规接种预防性HPV疫苗[EL2]。 9. 新型冠状病毒（SARS-CoV-2） ⑴在新型冠状病毒流行期间，IBD患者管理应该遵循常规的管理标准[EL5]。 ⑵临床疑似新冠肺炎或者新冠病毒检测阳性（有或无症状）时，应根据现有知识，基于每一个个案考虑继续使用5-ASA和免疫抑制疗法[EL 4]。 结核分枝杆菌 ⑴使用生物制剂或JAK抑制剂治疗的患者的潜在结核感染（LTBI）再激活风险增加，风险高于无生物制剂或JAK抑制剂治疗的患者[EL2]。理想情况下，任何免疫抑制治疗之前，IBD患者均应筛查LTBI[EL1]。既往接受生物制剂或者JAK抑制剂治疗的患者在换药前应该重新筛查LTBI[EL3]。在特殊情况下，抗TNF药物和JAK抑制剂治疗期间应该重复筛查LTBI[EL5]。 ⑵对于LTBI的诊断，需要根据当地辅助诊断方法的可获得性和国家推荐意见，结合患者临床数据和流行病学因素，使用胸部X线片和结核菌素试验（TST）或干扰素-γ释放试验（IGRA）或两种试验方法联合进行诊断[EL5]。 ⑶在生物制剂或小分子靶向药物治疗或者长期大剂量激素治疗前，诊断为LTBI的患者应采用完整的LTBI治疗方案[EL1]。在其他情况下，应寻求专家建议。当出现LTBI和活动性IBD时，生物制剂或小分子靶向药物应至少在化学治疗后推迟4周再启动，除非临床紧急情况和专家建议[EL5]。 细菌感染 ⑴建议所有IBD患者接种肺炎球菌疫苗[EL3]。 ⑵免疫抑制治疗的IBD患者伴发肺炎时，应检测嗜肺军团菌[EL4]。嗜肺军团菌感染患者，应暂时停用免疫抑制剂，直至活动性感染被消除[EL5]。 ⑶免疫抑制剂治疗的患者严重肠炎沙门菌和鼠伤寒沙门菌感染的风险高[EL4]，同时单核细胞增生李斯特菌的全身和中枢神经系统感染风险也增高[EL4]。与其他免疫抑制剂相比，抗TNF药物治疗的患者中单核细胞增生李斯特菌感染的发生率似乎更高[EL4]。免疫抑制治疗应暂停，直到活动性感染消除[EL5]。 ⑶建议IBD患者尤其是接受免疫抑制治疗的IBD患者在每次疾病发作时，筛查艰难梭菌感染（CDI）[EL3]。 ⑷诊断CDI需要有腹泻症状同时粪便中检测出产毒性艰难梭菌。首先应该使用有高敏感性的检测法，如谷氨酸脱氢酶（GDH）抗原酶免疫分析或核酸扩增测试，然后采用具有高度特异性的第二次测试，如毒素A/B酶免疫分析[EL3]。 ⑸口服万古霉素和非达西霉素10天对治疗非严重CDI同样有效[EL1]。对于严重的CDI，应在口服万古霉素的基础上静脉注射甲硝唑10天[EL3]。CDI复发的治疗包括口服万古霉素、非达西霉素、粪便微生物群移植[EL3]和苯洛单抗[EL5]。CDI患者经过仔细的风险效益评估和临床判断后，可以继续使用免疫抑制剂[EL5]。 ⑹免疫抑制治疗患者存在诺卡菌属全身和皮肤感染的风险，特别是在使用激素治疗时[EL4]。尽管诺卡菌是一种广泛存在的病原体，但IBD患者的感染风险较低[EL5]。 ⑺与不同区域或国家对普通人群的推荐意见一致，建议IBD患者接种脑膜炎球菌疫苗[EL5]。 寄生虫和真菌感染 ⑴IBD患者真菌感染的风险低。全身感染罕见，但死亡率很高[EL4]。除jirovecii肺孢子虫外，不需要给予化学性药物预防。全身真菌感染后的化学性药物预防应与感染病专家讨论开展[EL5]。 ⑵流行区居民或有相关旅行史的居民应该给予寄生虫或真菌感染筛查[EL5]。 ⑶对于接受三联免疫抑制治疗（包括激素、甲氨蝶呤、硫嘌呤、生物制剂）的IBD患者，强烈建议使用甲氧苄啶／磺胺甲噁唑（TMP-SMX）进行标准预防[EL4]。对于接受二联免疫抑制治疗的患者，也可考虑预防性使用TMP-SMX，尤其是二联方案中包含钙调神经磷酸酶抑制剂[EL4]。TMP-SMX也应考虑用于大剂量激素、低淋巴细胞计数或JAK抑制剂三者的任何组合[EL5]。 特殊情况 ⑴鉴于缺乏数据，目前无法建议IBD患者不要前往感染风险高的国家。但是，强烈建议为前往疾病流行区的免疫抑制患者在旅行前提供有关安全措施的咨询[EL4]。建议向国家有关部门和世界卫生组织咨询特定的旅行建议[EL5]。 ⑵IBD患者，包括接受免疫抑制剂治疗的患者，似乎不会增加患疟疾或更严重疾病的风险，应遵循标准预防指南[EL5]。 ⑶接受抗-TNF药物治疗的患者服用益生菌可能是安全的，但具有β溶血活性的益生菌的安全性可能值得关注[EL5]。 免疫抑制治疗前的疫苗接种和安全性筛查 ⑴免疫抑制治疗的IBD患者接种活疫苗通常被认为是不安全的。建议在免疫抑制治疗终止后至少等待1~6个月，再接种活疫苗[EL5]。接种任何活疫苗的决定应根据不同个案的具体情况考虑[EL5]。 ⑵在治疗前，最好是在诊断IBD时，即应完成关于感染风险和免疫接种状态的标准化检查表[EL5]。 ⑶接触抗TNF药物的IBD专科医护人员感染结核分枝杆菌的风险增加[EL4]。建议医护人员定期行结核病检测[EL5]。应密切遵循常规疫苗和特定疫苗的接种计划[EL5]。 附表1 免疫抑制剂接种活疫苗停药和再用药时间间隔
注： a低剂量甲氨蝶呤（≤0.4 mg/kg/周）和硫唑嘌呤（≤3.0 mg/kg/d）或6-巯基嘌呤（）≤1.5 mg/kg/d）治疗时接种带状疱疹活疫苗（ZVL）是安全的； b6-MP: 6-巯基嘌呤； d改良环孢霉素； e速释制剂； f维得利珠单抗为肠道选择性。在接种活疫苗之前，停药3~4个月的时间可能会很长，目前缺乏研究数据。停药期应根据每个个案具体情况进行讨论。 附表2 成人IBD患者的免疫接种时间表
注： a减毒活疫苗通常禁用于接受免疫抑制治疗的患者。 b甲肝疫苗接种的适应证因地区而异；在许多国家，甲肝疫苗接种只在前往流行地区之前是必要的。 cECCO支持WHO消除乙型肝炎感染的目标，WHO建议每个地区制定适合其流行病学状况的疫苗接种目标，以及出生后常规疫苗接种。因此，未接种乙肝疫苗的IBD患者应考虑接种乙肝疫苗，遵从区域政策。 d除非存在侵袭性脑膜炎球菌病的危险因素，否则不能常规用于成人IBD患者；在儿科患者中，根据国家指南接种疫苗，如果存在风险因素，则常规使用疫苗。 原文：ECCO Guidelines on the Prevention, Diagnosis, and Management of Infections in Inflammatory Bowel Disease[J]. Journal of Crohn's and Colitis. |
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