|
IBD生物制剂和小分子药物的安全性和临床实践指导 文献来源: Inflamm Bowel Dis. 2019 May;25(5): 831–842, 重要提示：本文作者来自美国克利夫兰医学中心，文中提到的药物适应症和用法用量信息仅供参考，不可直接用于指导治疗。药物适应症和用法用量信息，应遵循中国国家食品药品监督管理总局审批的药品说明书，或遵医嘱。 一、IBD药物'安全金字塔' 根据现有的药物风险数据，本文的作者构建了IBD药物及治疗方案的“安全金字塔”。 该图反映了当前现有文献数据的理解、专家的观点和临床实践（见下图）。 二、关注药物安全: 治疗前应该注意的问题 1. 评估感染风险 在使用IBD新疗法之前的第一步，是评估个体患者发生药物相关并发症的风险。 患者准备开始接受生物制剂治疗前，是进行这类风险评估和实施干预措施的最佳时间，以减少并发症的风险。 需要对患者的感染风险进行分层，临床医生应仔细检查患者的病史，了解是否存在可能进一步增加感染风险的合并症（如糖尿病、肾病、呼吸系统疾病）。 年龄超过50岁，也是接受免疫抑制治疗后发生感染的风险因素，应纳入药物治疗选择的考虑范围。 此外，治疗前应评估患者的结核病状况。推荐使用干扰素-γ释放试验（Quantiferon-TB Gold和T-SPOT）进行检查，优于纯化蛋白衍生物（PPD）检测。 如果结核筛查阳性，应进一步进行胸部X光片检查，以评估活动性结核病，并转诊至传染病专科医生就诊，进行潜伏性结核病治疗。 使用糖皮质激素期间，结核筛查可能出现假阴性。 部分患者初始结核检测结果为阴性，但仍存在结核再激活风险。建议在生物制剂治疗期间，定期使用干扰素-γ释放试验进行结核病检测。 作为临床实践的推荐，建议在世界卫生组织定义的结核病低负担国家，IBD患者每2-3年进行一次常规结核病检测。在结核病高负担国家（例如中国），每年进行检测。 IBD药物治疗前，应进行乙型肝炎病毒血清学检测，包括：HBV表面抗体（HBsAb），表面抗原（HBsAg）和核心抗体（HBcAb）。 2015年美国胃肠病学协会指南，建议基于HBV血清学检测结果和拟进行的治疗，对IBD患者的风险进行分层。 一般来说，HBsAg阳性的IBD患者如果准备接受生物制剂治疗，应该同时接受抑制性抗病毒治疗。 而HBsAg阴性/HBcAb阳性患者，如果准备接受单克隆抗体治疗，或> 4周糖皮质激素治疗，应接受预防性HBV抗病毒治疗。 2018年，美国肝病研究协会（AASLD）指南指出，在HBsAg阴性/ HBcAb阳性人群中，也可以选择密切观察和监测。接受巯嘌呤、甲氨蝶呤或短期糖皮质激素的患者，不需要抗HBV治疗。 目前，对于使用托法替尼的患者，没有HBV相关的治疗建议，因为大多数临床试验排除了有HBV感染证据的患者。 近期台湾一项针托法替尼治疗风湿性关节炎的回顾性研究发现，HBsAg阳性患者接受托法替尼治疗，HBV再激活率为50％。 HBsAg阴性/HBcAb阳性患者，无抗病毒治疗的情况下无病毒再激活。接受抗病毒治疗的患者中，没有发生过HBV再激活。 基于这些研究发现， AASLD指南提出对于预防HBV再激活，托法替尼与单克隆抗体的用药方案类似。 最后，临床医生还应考虑在用药前，检测水痘带状疱疹病毒（VZV）和EBV病毒感染，因为EBV感染会增加病毒再激活或EBV相关淋巴瘤的风险，特别是在男性患者中。 EBV相关淋巴瘤通常与巯嘌呤相关，但考虑到巯嘌呤常常联合生物制剂治疗（巯嘌呤+生物制剂），更应该在治疗前评估感染风险。 2. 接种疫苗 疫苗接种是控制生物制剂感染风险的关键策略。 目前已经有大量的研究，评估IBD患者开始免疫抑制治疗之前接受疫苗接种对感染风险的影响。 根据美国胃肠病学会（ACG）指南的“疫苗接种”建议，下表提供了一份疫苗接种的推荐评估项目清单。 由于消化专科医生通常是IBD患者的主管医生，因此许多IBD患者免疫抑制治疗相关的预防性健康考虑因素，应该由消化科医生进行管理。 重要的是，平衡免疫抑制治疗和疫苗接种免疫原性的矛盾。因此建议在IBD患者首次就诊时，通过适当的血清学检测评估疫苗接种史。 尤其时考虑启动生物制剂治疗前，应进行必要的疫苗接种，并预留疫苗免疫应答的时间（通常是数周）。 根据指南的意见，建议选择最佳的疫苗接种窗口。即使在部分免疫抑制的患者中，灭活疫苗的接种也是安全的。 已接受高水平免疫抑制治疗，或接受抗-TNF药物治疗的患者，禁止接受活疫苗接种。 但美国传染病学会指南，允许低水平免疫抑制患者（强的松≤20 mg/天，硫唑嘌呤≤3.0 mg/ kg /天，巯嘌呤≤1.5 mg/kg/天，甲氨蝶呤≤0.4 mg/kg/周）接种活疫苗。 维多珠单抗在美国的产品说明书指出，如果获益大于风险，患者在使用维多珠单抗治疗期间可能可以接种活疫苗（早期研究数据证实了这种方案）。 自美国胃肠病学会（ACG）指南发布以来，FDA审批了灭活重组带状疱疹病毒（HZV）疫苗（Shingrix），这种疫苗在免疫抑制患者中的效果更高，包括70岁以上的患者。 Shingrix现在是疾病控制中心首选的HZV疫苗，预计未来这种新疫苗的使用率会提高。 高剂量流感疫苗接种最近也受到关注。在器官移植人群的研究表明，与标准剂量疫苗相比，高剂量流感疫苗接种（FluZoneHD）可以提供改善的血清学效力，但尚未在IBD患者中进行过测试。 既往的研究表明，IBD患者的疫苗接种率并不理想。因此，注意IBD患者及时接种疫苗，应作为疾病日常护理的重要组成部分。 尤其是每年接种灭活流感疫苗，和定期接种肺炎球菌疫苗。 除了建议消化科医生关注IBD患者疫苗接种之外，还建议IBD诊治中心向患者提供流感疫苗和肺炎球菌疫苗的接种方案或渠道，可以提高疫苗接种率。 与基层社区医生的沟通和协调，也对于完成疫苗接种至关重要。 此外，应强调对12至26岁的女性和男性患者，进行HPV疫苗接种。这一点在临床实践中经常被忽视，现有的证据显示疫苗接种可以降低宫颈异型增生的发生率。 最后，建议在开始使用托法替尼治疗之前，接种灭活的疱疹病毒（HZV）疫苗，因为这种小分子药物会明确增加HZV再激活的风险。 3. 恶性肿瘤 由于部分免疫抑制治疗方案会增加肿瘤和恶性病变的风险，因此在使用生物制剂治疗前，应细致询问患者的肿瘤病史，包括：恶性肿瘤类型、时间、用药方案和最后一次随访时间。 鉴于这些癌症在部分生物制剂（尤其时联合使用巯嘌呤）治疗方案中的风险增加，应特别注意患者的皮肤（黑色素瘤和非黑色素瘤）、血液学（淋巴瘤）和宫颈癌病史。 4. 免疫源性和免疫性疾病 在使用生物制剂之前，应询问之前生物制剂治疗的情况，以及是否已经出现过抗药抗体。 还应注意是否合并存在其它免疫性疾病，如：银屑病、狼疮或多发性硬化症。 5. 代谢和血液性疾病 生物制剂治疗前应关注之前是否发生过血液学异常。所有患者治疗前的基线实验室检查，应包括：全血细胞计数、肾功能和肝功能检查。 计划使用托法替尼的患者，用药前还应该检查基线的脂类代谢数据。肌酸激酶水平并不是推荐的常规检查。 未完待续...... （本文仅供个人学习） |
|
|
