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背景：
HPE疾病谱中的胎儿影像表现(focus)，大脑胚胎学，影像学特征，流行病学和HPE胚胎学，常见的相关畸形，尤其是面部畸形 (“the face predicts the brain”) 大脑结构畸形是导致婴幼儿死亡率和发病率增高的重要原因 鉴于此类疾病预后差但并非都是致命的，对此类疾病的认知对遗传咨询具有重要意义 有轻度畸形的儿童可以生存至青春期，但伴随严重的发育迟缓、内分泌功能障碍和稳态紊乱
前脑无裂畸形（HPE） 前脑无裂畸形（HPE）是发生在妊娠5w，胚胎前脑中线分裂障碍为基本特征的一种严重大脑畸形 包括端脑（AT）和前脑（AP）的异常 半球中央变异型(MIH)/端脑融合畸形,属于前脑无裂畸形的一种变异类型 视隔发育不全（SOD）：视神经和视交叉发育不全，无透明隔，大脑半球分裂完全，临床上可表现视力受损，内分泌功能障碍（下丘脑-垂体轴） Minimal HPE：轻度颅面部畸形，轻度发育迟缓，融合部位局限于视前区，隔区/胼胝体下区 Microform HPE：更轻的面部畸形，不累及大脑，神经系统成像正常 菱脑融合（RES）：一种罕见的以小脑蚓部发育不全、双侧小脑半球融合及齿状核联合或融合为特征的先天异常 Minimal+microform HPE这些在胎儿时期不能诊断，一级亲属存在此类畸形（包括父母）提示潜在的基因遗传因素和更高的发病风险
1882，Kundrat首次描述了HPE的神经病理学改变，以无嗅脑畸形(arhinencePhaly)命名这类疾病（无嗅脑畸形：HPE旧时称法，仅用于提示嗅叶缺失，嗅球，嗅束缺失，前穿质未融合），而实际上本病几乎累及幕上所有结构。 1960s早期，DeMyer等人使用了前脑无裂畸形（holoprosencephaly）这个名词，并提出了最常使用的分类方法（无脑叶型、半脑叶型、脑叶型） (彼此之间没有明确分界) Probst提出更复杂的分类方法，考虑背囊的有无及基底结构的分裂，以便评价疾病进展程度，这种分类方法需要更加细致的脑部结构评估，胎儿成像无法提供 2010，Marcorelles和Laquerriere指出HPE代表前脑融合畸形，各亚分类界限不清 图
a HPE全疾病谱，经典的DeMyer分类+SOD+minimal+microform AT是AP的一个亚型 b MIH，形态学上不介于semibolar和lobar，但大多作者从严重程度上将其归于此范围，MIH在功能评估上可能更接近于脑叶型 介绍 独眼畸形（Cyclopia）是HPE的极端变异型 为正中单眼，眼内结构部分缺失，与无鼻畸形和皮管形成合并出现 巴比伦神话中描述了一个单眼怪兽，会为国家带来灾难 西方传统神话，荷马史诗中奥德休斯(Odysseus)戳瞎独眼巨人波吕斐摩斯（Polyphemus) 1641，因为一只独眼猪出生，一个白内障患者被处死（bestiality）
胚胎学 神经胚形成后，神经管的头部形成3个初级脑泡：前脑泡、中脑泡、后脑泡 整个脑组织都是由神经管的3个脑泡发育而来 典型的HPE基本病理特点为侧脑室分离不全而呈单脑室，无大脑镰、胼胝体、透明隔及半球间裂 前脑泡继续分化出两个次级脑泡（端脑泡和间脑泡）。端脑泡发育成两个大脑半球、壳和尾状核，间脑后发育成丘脑、下丘脑、苍白球和视泡 脊椎动物视区开始作为单一的中线结构，后在脊索前板的信号作用下分裂成单独的左眼和右眼。如果这个发育过程没有正确完成，会造成独眼畸形
前脑无裂畸形 
a.端脑无裂畸形，US横断位扫查示妊娠21w，胎儿无明显大脑结构特点 b.标本证实端脑无裂畸形的诊断，间脑正常（黑箭），小脑正常（箭头）脑干正常（白箭） 
阴超冠状位扫查显示胎儿SOD 胼胝体可见（箭头），透明隔消失，产后证实了SOD的诊断 
T2WI横断位RARE序列胎儿MR成像显示SOD，两侧脑室前角交通，透明隔消失（箭头），其他正常 流行病学 HPE：最常见的成人颅面部畸形 Orioli 和Castilla 回顾了21项流行病学调查研究：患病率基于数据是否包含活产、死产、流产 患病率在活产和死产中发病率较低（少于1‱），考虑流产案例患病率提高，流产胚胎为50‱，没有明确的种族倾向 男性HPE致命性更高 出生患病率增高可能与产前诊断水平提高相关，美国的一项研究（119）妊娠11w-13w+6d，前脑无裂畸形患病率1/1298
除了颅面部畸形，HPE可有其他异常，包括生殖系统缺陷（24%），轴后多指（趾）（8%），脊柱缺陷（5%），肢体短缺畸形（4%），大动脉转位（4%） 这些畸形不一定提示非整倍体(aneuploidy)，整倍体发生率1/3 还有很多其他相关疾病，包括不常见的HPE伴致死性发育不良和HPE伴先天性缺指（趾）（Hartsfield Syndrome） 因为多因素的发病机制，无法精准的预测HPE的发病风险，但非整倍体的风险较低
病因学： 多因素：染色体基因异常，致畸因素和或相关综合征 标准的核型分析可以发现染色体异常，典型的13三体（占所有HPE的24-45%） 用更先进的技术可以检测出至少10%核型“正常”的案例有少量染色体缺失或异常复制 已知至少13种HPE相关基因，但没有绝对的基因型—表型相关性 检测到HPE特异性变异可能增加20%的发病风险（SHH基因），近75%的案例染色体正常,没有可识别的变异
HPE还受很多其他非特异性因素和环境因素影响-Muenke的“multiple-hit hypothesis” 非染色体性、非综合征相关的HPE是常染色体控制的，不完全外显且表现型多变 多种常染色体隐性遗传疾病与HPE相关，包括Smith-Lemli-Opitz 综合征， Meckel 综合征和hydrolethalus 综合征
Smith-Lemli-Opitz脑肝肾综合征：主要特征为智力迟钝，小头畸形及上睑下垂等，胎儿期即发病。病因不明，常染色体隐性遗传，病理解剖见脑小、肝大、肝内胆管发育不全和肾小。 水致死综合征(hydrolethalus syndrome) 以羊水过多、脑积水和致死为三大特征。此病是常染色体隐性遗传病,致病基因定位于染色体11q23-25。 Meckel-Gruber综合征为常染色体隐性遗传病，主要与M KS(M KSI、M KS3)基因异常有关。畸形特征为枕部脑膜脑膨出、双侧多囊肾、轴后多指／趾，也可合并其他畸形。
要点：
典型的HPE是原始前脑分化发育过程中发生障碍，使前脑完全不能或部分不能形成两侧半球和各个脑叶（融合→未分裂） 因此病是多因素导致发病，无法精准的预测HPE的发病风险，但非整倍体(aneuploidy)的风险较低 在无脑叶型HPE，前脑分裂障碍，导致大脑呈球状，体积小，没有分隔两侧半球的纵裂，仅有一层菲薄的原始皮质围单一扩大的脑室，引流入一个大的背囊 从无脑叶型到脑叶型，分裂障碍最严重的区域是基底前脑(basal forebrain) MIH：额叶后部及顶叶分裂障碍 不是所有的HPE都是致命的，生存状况取决于大脑及面部畸形严重程度，染色体是否异常，其他器官是否受累，是否有多种异常综合征
HPE形态学 无脑叶型：前脑分裂障碍，导致中线上一个前脑和一个原始脑室，常伴一个大的背囊(Figs 7–13) 矢状位上大脑呈球状，杯状或煎饼状（ball-, cup-,or pancake-like），球状最常见，有相对较大的空间包绕单脑室，未完全包绕则呈杯状，馅饼状皮质较少仅贴于颅骨
图7 无脑叶型HPE，US斜断面示18w胎儿的丘脑融合（白箭头）和单脑室（*） US斜断面：更高水平显示帽状的未分裂的大脑半球（白箭），覆盖在单脑室上 
图8 无脑叶型 MR冠状位：单脑室（箭头）眶距过窄（黑箭）中线面部裂（白箭） 
图9 无脑叶型 MR矢状位：大的背囊（箭头）杯状脑组织（白箭）胎儿外形正常，无脑叶型HPE并非总伴面部畸形 
图10无脑叶型HPE 胎儿标本示杯状大脑未分裂 背囊 Aq,aqueduct of Sylvius中脑导水管 H = hippocampus 海马 T：thalami哑铃型丘脑
图11无脑叶型 MR横断位 单一原始脑室（*）；周围包绕异常脑组织；球状
图13 无脑叶型 多普勒US图示胎儿头部血流信号“snake under the skull”：大脑前动脉直接紧贴额骨下走行，被融合的异常额叶组织推压移位所致 单个大脑前动脉（箭头）向前移位至额骨下，而不是在额叶间 形态学：
半脑叶型 无脑叶型的产前诊断相当明确，半脑叶型和脑叶型的识别有一定挑战 部分案例，透明隔消失可能是18-20w US检查的唯一征象 半脑叶型HPE：大脑镰小脑幕可在后方显示，胼胝体部分可在后方大脑半球间显示，前部分则与大脑纵裂结构改变一致 图14-17 产后成像诊断标准：额叶融合超过50% 产后成像显示深部核团分裂程度各异，但丘脑和下丘脑可保持融合状态 当半脑叶型出现丘脑融合，常伴背囊，可引起巨颅症
图 14 半脑叶型 A US斜断面 大脑前部融合（箭头）后部分裂为半球（箭） B 下方层面显示幕下后颅窝结构正常（箭）但前部幕上脑组织融合（箭头）
图 15 半脑叶型 a US冠状位显示单脑室（*）和丘脑部分融合（T） b T2WI RARE MR冠状位前部脑实质连续（箭），单脑室（*）丘脑融合（T） C 同b 较后方的图示大脑镰分开两个枕叶
半脑叶型 图16 T2WI RARE示枕叶正常，面部畸形包括眶距过窄（黑箭）和管状鼻（白箭） 图17 矢状位示球状脑组织（箭）包绕脑室（*）面部畸形（箭头） 管状鼻：1609 英国首次，来源拉丁语proboscis，proboskίV 希腊语，似象鼻 形态学：
脑叶型 近乎整个中线都有大脑纵裂，图18、19 丘脑完全或近全分裂，胼胝体可以正常或不完全，透明隔通常不见 额角发育不全是典型征象，额叶仅最下部融合 半脑叶型和脑叶型的界定有争议：若第三脑室形成，部分额角形成，胼胝体压部或后体部形成，则考虑为脑叶型 有人提出穹窿融合应作为脑叶型的特殊表现（第三脑室内前后方向上的线性结构回声）。更多近期研究指出这种表现并非脑叶型HPE特征性表现（至少一个脑回跨中线融合）还见于其他大脑中线结构畸形包括胼胝体发育不良和SOD “snake under the skull”可见于各型HPE；可用于脑叶型HPE与SOD产前诊断
脑叶型 a US横断位显示中线前部回声连续，任何平面都找不到透明隔 b MR横断位示两侧大脑半球完全分开 C MR冠状位示两侧额叶前下脑回连续，这个发现不能证明透明隔正常
脑叶型 a MR成像显示额叶连接跨大脑中线，胼胝体可见（箭头） ，透明隔未见 b 产后US冠状位是额叶前部融合（*） 和沟回间指状突起 MIH
1993,Barkovich和Quint，HPE的临床神经影像学亚型，可进行胎儿成像诊断 MIH：额叶后部及顶叶分裂障碍 影像显示额叶后部及顶叶中线分裂障碍，额极、枕极分裂良好，同样的，胼胝体压部及膝部正常，胼胝体体部消失 外侧裂常呈垂直走行，跨中线异常连接 2/3的患者有皮质发育不良或皮质下灰质异位,40%有背囊 鉴别脑叶型HPE和MIH：胼胝体发育不良部位，前者膝部及压部，MIH体部；大脑半球分裂障碍部位， MIH：额叶后部及顶叶；皮质下异位见于4%的典型HPE，MIH更常见
MIH T2WI RARE MR横断位是孕33w，额叶后部与顶叶分裂障碍（*）眼眶正常，大脑前部及后部组织分裂正常，垂直走形的大脑外侧裂（箭）横跨顶部
MIH T2WI 产前诊断MIH的婴儿，额叶后部分裂障碍（黑箭头），外侧裂异常（白箭） C 皮质发育不良（白箭头）灰质异位（黑箭） 背囊 背囊几乎都见于无脑叶型HPE，半脑叶型和脑叶型HPE较少见（92%，28%和9%） 背囊的出现与丘脑融合密切相关，因此常见于无脑叶型 丘脑融合引起三脑室脑脊液阻塞，在松果体上窝三脑室向后膨胀 背囊以往与大脑半球间囊肿混淆：后者由胼胝体发育不全引起，鉴别点是后者大脑半球正常分裂 罕见案例，背囊从前囟疝出，形成顶部脑膨出
面部畸形 DeMyer 等人最早提出“the face predicts the brain” ，提出了中面部畸形的分级，从独眼到筛骨发育不良到猴头畸形到正中唇裂到颌骨发育不良，此分型与大脑畸形密切相关 DeMyer的分型标准也有例外，10-39%的案例面部与大脑畸形分型缺乏明确的相关性 无脑叶型HPE可能15-20%被证实仅有轻度的面部畸形 ZIC2基因变异与HPE相关，受影响的案例有特殊的面部畸形：眼睑上斜，小头畸形，人中深长，大耳，短鼻，鼻孔前倾
面部畸形的分级 面部畸形（最严重→最轻） Greek kebos (monkey) and kephale (head).
管状鼻和独眼 a US产前矢状位 无脑叶型HPE+13三体，前额突出的附属物（箭）单眶（未显示） B 另一胎儿，独眼畸形，染色体核型正常，管状鼻（箭），在单眶（箭头）上方
筛骨发育不良 a 三维US示管状鼻（黑箭）眶距短（白箭） B MR横断位示面部管状鼻（箭）眶距过短（白箭头）
筛骨发育不良+无脑叶型HPE+Patau 综合征（13三体）US示面部畸形 产后MR证实短眶距间管状鼻（箭） 嘴唇正常
正中唇裂 a 三维US证实正中唇裂，人中消失，上腭畸形 产后照片与US发现一致
两侧唇裂+无脑叶型HPE 冠状位三维US唇裂（箭）轻度眶距短（箭头） 组织学上，可在末次月经后6w或产前发育Carnegie 分期13时诊断 无脑叶型HPE可由US辅助诊断，至少有两个病例报告孕10w之前的产前诊断，无数个10-14w之间的案例报告基于面部畸形和“蝴蝶征”的消失 “butterfly” sign：前3M正常大脑的可靠征象，脉络丛中间较狭小，两侧较厚，水平横断面上双侧脉络丛呈蝴蝶样。蝴蝶征消失，而颅顶结构正常，常常提示HPE Harris Birthright Centre (London, England)研究组证实，HPE前脑异常发育导致额缝提早闭合，额骨额缝较高，缝隙较窄 随着三维US技术发展，三维反转容积再现技术的应用，可以进行脑室系统的直接评估，有助于对高危患者进行早期诊断
3-6M扫描（second-trimester ），无脑叶型HPE的诊断在前述态学特征的基础上 各型HPE的标志征象是透明隔的消失，这个征象有利于发现较轻度的畸形，也可能是面部正常脑部畸形患者的唯一可见征象，若产科US图像未见正常透明隔，需阴超密切随访，三维现象，胎儿MR成像有助于诊断 MR成像在胎儿神经系统方面有多个优势：高组织分辨率，脑组织两侧同时显示（无超声反响伪影），较大的视野，图像受胎儿体位不佳、羊水减少、颅骨固化、母体体质影像较小，MR成像是US结构显示不清时的有效工具 Stashinko等（104）的关于HPE存活儿童的研究，仅22%得到产前诊断 另一作者提出产前US可以较早（头3M）显示严重HPE的面部及中枢神经系统异常，但对于轻度畸形的敏感性较低 分子学诊断新技术可能有助于完善产前诊断
如何诊断 Carter Centers for Brain Research in Holoprosencephaly and Related Malformations （一个HPE研究中心） 19%的儿童图像显示假阴性结果 另一项研究发现近半数HPE患者未得到神经影像学方面的准确诊断 Hahn and Barnes报道20-33%的图像未达到HPE诊断标准，这些案例最终被诊断为SOD，脑裂，胼胝体发育不良伴或不伴半球间囊肿 除了这些疾病，脑积水也需与HPE鉴别诊断 产前检出率低可能提示长期生存率与较轻度的HPE畸形类型相关 其他研究显示18-20w的常规排畸检出率可达86%
预后 仅9%有染色体组型异常，非整倍体率较其他研究为低（38-55%），有可能是选择偏倚所致，该研究未包括宫内胎儿死亡及终止妊娠的案例 15%的儿童年龄10-19yo，没有无脑叶型HPE的患儿可以自主坐位或说话 约50%的无脑叶型HPE儿童在5M内死亡 超过50%的半脑叶型或脑叶型儿童可存活至1yo 约50%脑叶型HPE可以走路（部分需要辅助），手部功能正常或轻度受损，可以说单个词语（部分可说多词语句子） MIH的儿童在辅助下能走动，能说话，运动功能轻度受损，预后似脑叶型HPE
预后 脑积水很常见，特别是当背囊存在时，约17%的存活患儿有脑脊液阻塞 半数患儿至少有一次癫痫，约40%需要抗惊厥药 大多数患儿有脑瘫 严重类型常见吞咽困难，这些患儿容易因误吸导致反复呼吸问题以及慢性肺疾病 胃排空障碍，胃食管返流、便秘常见 下丘脑功能障碍常导致稳态失衡，包括睡眠问题，体温调节障碍，口渴，胃口不佳，严重程度与下丘脑融合程度相关 内分泌紊乱包括中枢糖尿病尿崩症，腺垂体功能障碍（较少见），糖尿病尿崩症未见于MIH患者
产前管理：
小结
HPE代表一系列的面部畸形 最严重的常常是致死的，但轻度畸形的患儿可以存活至青春期（伴一定程度的发育延缓，内分泌障碍，稳态失衡） 无脑叶型HPE前3M可以很好地显示 提高注意+先进的影像学技术→有助于诊断3-6M的非致死HPE亚型 早期明确诊断对遗传咨询生育管理有重要意义 处理方法的选择遵循各地法律 有患儿的家庭需考虑存活患儿的进一步需求以及未来复发的风险
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