【原】FBN1基因突变小鼠模型构建技术原理

由于FBN1基因的复杂以及不同突变导致了多样的表型出现，因此研究人员已经开发了多种动物模型用于研究FBN1基因突变导致的遗传病。小鼠模型包括大片段敲除小鼠，例如mgN，mgR，mgΔ，WMΔ，H1Δ小鼠以及错义突变小鼠，例如C1039G，W1572C，D1545E小鼠。

自1991年确定马凡氏综合征的致病基因以来，多种马凡氏综合征的动物模型开始建立。早期制作出两种小鼠马凡氏综合征模型mgΔ和mgR，mgΔ小鼠的FBN1的19-24外显子被替换为Neo序列，mgR小鼠是在18-19外显子之间插入了Neo序列，mgΔ和mgR小鼠只有在纯合子内才有表型并且寿命极短。后期在mgΔ基础上重新编辑，将19-24外显子替换为 loxP和neo序列，从而获得了mgΔloxPneo小鼠，成功地在杂合子获得表型。C1039G和GT-8的杂合子个体也有表型出现，然而C1039G，GT-8和mgN纯合子马凡氏综合征小鼠寿命极短。

H1Δ和WMΔ纯合子小鼠有较长的寿命。WMΔ小鼠无论是纯合子和杂合子都很好的模仿了人短指-球状晶体综合征的症状，包括厚皮和矮个子。H1Δ删除了第七外显子但表型正常。除此之外，W1572C小鼠很好的模拟了人类的硬化性皮肤综合征，并且无论是纯合子还是杂合子都能够进行繁育。D1545E杂合小鼠也能模拟硬化性皮肤综合征的症状，但是纯合子在10.5天之前胚胎致死。后期使用整合素治疗这两种突变小鼠发现在D1545E杂合小鼠中有较好的治疗效果。

表1. FBN1基因突变小鼠模型