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表征肽β淀粉样蛋白的聚集对于更好地了解阿尔茨海默氏病和寻找药物开发的潜在靶点至关重要。深度神经网络使描述这种肽的动力学成为可能，从而为实现该目标开辟了道路。  阿尔茨海默氏病是最常见的神经退行性疾病，随着人类预期寿命的不断延长，该病的发病率越来越高。其特点是一种称为β淀粉样蛋白(Aβ)的多肽(37-43个氨基酸残基)聚集形成具有平行β片结构的长纤维。虽然已知纤维素是有毒的，但一些实验研究也表明，可溶性低聚物的一个子集，在聚集过程中短暂出现，可以对疾病的发展更负责任。因此，越来越需要正确地表征聚集过程的早期阶段，以更好地理解疾病机制，并找到潜在的药物开发的靶标。实现这一目标的第一步是单体状态的表征。虽然分子动力学（MD）模拟是在原子分辨率下获得结构和动力学细节的绝佳工具，但像Aβ这样的无序蛋白的模拟及其分析和解释并不是一项简单的任务。本期的《自然计算科学》中，Thomas Löhr等利用MD模拟和基于深度学习的新分析方法，报告了42个残基肽（Aβ42）单体结构系综的新细节。这种新方法不仅从构象状态的种群方面，而且从它们之间的过渡动力学方面对Aβ42的结构系综进行了有效描述。  最近使用改进的力场和新的采样方法进行的模拟研究表明，Aβ在很大程度上是无序的，很少有次级结构。然而，这些研究只集中在构象的热力学集合。一个完整的结构系综的描述还需要构象之间的过渡(动力学)的信息。对于一个由具有独特结构的状态组成的系统，可以使用马尔科夫状态模型获得热力学和动力学信息，遗憾的是，对于无序的蛋白质，如Aβ，构象是高度异质的，构象之间的转换是非常快的，构象簇的整体形状之间没有那么大的差异，这使得马尔科夫状态分析中的状态聚类非常困难。Löhr等人采用深度神经网络（VAMPnet）的 "软 "聚类方法克服了这个问题。这种方法中，神经网络直接产生一些构象状态，可以不需要额外的聚类来解释。 使用这种新方法，研究人员可以成功地描述Aβ42的四态模型的微秒级构象动力学。发现动力学景观具有枢纽状结构，其中最无序的状态(最大的群体，66%)位于中心(枢纽)，该状态和其他三个状态之间发生过渡，承载着少量的二级结构，寿命很短(<2μs)。研究人员还研究了Aβ42的一个变体，它具有Met35的氧化形式，显示出较低的聚集倾向。该变体也可以用四态模型描述为野生型，分析提供了动态的分子性质。研究发现，完全无序状态的较多（85%），而且与野生型相比，从该状态到次要结构状态的转化率要慢得多，这可能是低聚集倾向的原因。 Löhr等人采用的方法可以有效地表征无序蛋白的系综，并且普遍适用于其他无序蛋白系统。对于Aβ聚集过程，下一步可以是进一步低聚化和最终聚集的表征。这一直是非常具有挑战性的实验和模拟，因为聚合发生非常缓慢，通过多种途径，涉及具有不同大小和构象的异质寡聚体的系综。与聚合机制相关的关键问题之一是识别成核种子形成的状态，毫无疑问，MD模拟将提供这一步骤的分子细节。最近的一项模拟研究提出，聚集可能开始甚至在单体阶段从稀疏填充的构象，类似于纤维结构。由Löhr等人的方法将是最适合这种类型的动力学和动态研究，因为它也确定了多个短暂的单体构象状态与部分二级结构。另一方面，还需要更多的实验数据来表征每个低聚物化步骤，这可以用来测试模拟的准确性。虽然这些任务仍然具有挑战性，但将分子动力学模拟与Löhr等人使用的新型分析方法以及单分子光谱等其他实验技术相结合，可以检测单个寡聚体，将推动致病无序蛋白的研究。 参考资料 Meng, F., Chung, H.S. Kinetics of amyloid β from deep learning. Nat Comput Sci 1, 20–21 (2021). https:///10.1038/s43588-020-00010-x |
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