基础药理学原理（Ⅳ）

 Vikrant K. Bhosle | Gabriel Altit | Julie Autmizguine | SylvainChemtob

惠夏（无锡） 编译

临床药代动力学

临床药代动力学的基本假说为，药物在作用部位的浓度与其血清或血浆水平存在一定关系。通过血药浓度监测量效关系可用于判断药代动力学，从而可通过血药浓度来个体化调整药物剂量。

药代动力学理论可理解成药物在不同腔室的分布（图18-1）。这个腔室的含义并不是指生理学或解剖上的空间，而是指对某种药物具有相似亲和力的各种组织的集合。

影响药物分布的因素决定药物进出腔室行为。因此，药物的脂溶性、离子状态、转运蛋白（包括转入和转出载体）、蛋白结合以及局部血流均可调节药物进出腔室的范围和速度。

单室分布

单室模型最为简单。在单室模型中，假设药物注射后，药物浓度立即在所有主要组织中达到平衡。一级动力学适用于此模型，也就是说，体内药物含量的变化速率是当时药物量的一个常量分数。因此药物剂量越大，单室中清除的速率越高。一级动力学药物浓度的消除速率可表示为：

C= 药物浓度。一级动力学清除速率常数，单位为时间^-1，如h^-1。该方程的积分在t时刻产生药物浓度为：

C0 = 时间为0点时的药物浓度。因此，浓度-时间曲线对数的斜率= -k / 2.3。

药物半衰期

通过前一公式(logC = -kt / 2.3 + logC0)，可以求得一级动力学半衰期为：

无论初始药物浓度是多少，浓度减半所需时间由常数 k决定。因此达到稳态血浆浓度或全部药物清除所需时间大约为5个半衰期（图18-2）。在新生儿中许多药物清除率降低，因此半衰期较成人延长（图18-4）。

为了尽快达到平均稳态血浆浓度(Css av)，可给予负荷剂量(DL)。负荷剂量为：

维持剂量

达到稳态浓度后（已给予负荷剂量），维持这一浓度所需的药物剂量(维持剂量,Dss)由下列公式计算：

其中τ = 给药间隔。因此，维持剂量Dss等于给药间隔中的药物清除速度。

图18-2 多次给药方案中的药代动力学关系。

可以观察到，在一级动力学吸收、分布和清除速率的过程中，达到稳态浓度所需的时间大约等于5个半衰期。

图18-3 二室模型中的血清药物清除曲线。

α段代表分布期，β段代表清除期。

理想给药方案

半衰期的概念使医师可以在多次给药时设定最大和最小有效稳态浓度，从而制定出理想给药方案（见图18-2）。使用相同公式计算出t时间的浓度(logC= -kt/2.3 + logC0)，即可得到最佳给药间隔, τ。用Cssmin替换C，Css max替换C0，则得到以下公式：

进一步用0.693/t _1/2替换k，给药间隔τ就是药物浓度从Css max 降到 Css min的时间，由以下公式算得：

药物清除

药物清除定义为单位时间内清除药物的血管室血浆容量。总清除率提示药物从中央室清除，而不牵涉此过程中的机制。通过一级动力学清除的药物，其清除率是固定的。通过肾脏途径清除称为“肾清除率”，其他所有器官途径则称为“非肾清除率”。后者通常代表肝脏清除率。总清除率为全身器官清除率的总和。肝、肾药物清除具有相同的影响因素。清除率（CI）数值为排泄率/血浆浓度。在药物排泄时间内，清除率可通过以下公式表示：

通过Vd公式（见前述“分布”章节）重新整理上式可得：

许多药物通过多室模型动力学在体内分布。因此，静脉用药后药物血浆浓度并非按一级动力学过程的速率呈线性下降，而是表现为非线性清除（见图18-3）。曲线的第一部分α期的斜率较大，代表药物在高灌注区域的分布，比如血液中。这一区域称为中央室。经过时间和特定组织亲和力，药物分布到周围室或多腔室。在平衡后，组织内药物达到饱和，血液中药物通过一级动力学过程清除，即β期（见图18-3）。通常β期决定了根据2室模型进行分布的药物半衰期。

为了对多室模型进行动力学分析，我们假设药物从一个腔室进入另一个腔室的所有速率过程都遵循一级动力学。因此，多室模型中的药物血浆浓度-时间曲线为数个一级动力学速率过程的总和。

零级动力学

当清除过程饱和后，某种药物的分布则遵循零级动力学。一级动力学过程药物清除分数固定，而零级动力学本身的清除率是恒定的。药物以固定的速率清除。因此，零级半衰期并非恒定，而是与药物初始剂量或浓度成比例：

k0 = 零级速率常数。许多药物表现为随浓度升高的零级动力学，随着浓度降低一级动力学占据主导地位。表现饱和动力学的药物包括水杨酸盐、苯甲酮、苯妥英、地西泮和氯霉素。

药代动力学检测尚未广泛应用于新生儿ICU。在患儿药物使用中可靠的药代动力学数据尚远落后于病理生理知识。不过毫无疑问，药代动力学监测及血清浓度监测可优化药物剂量。当考虑治疗失败或毒性风险时，药物监测原理的益处显而易见。

药效动力学：关于药物-受体相互作用的原理

药效动力学定义为药物的生物学和生理学作用，包括作用产生的机制。药理学的这一部分内容是药物治疗之所以存在的理由。药物在受体部位的作用机制在过去30年中获得越来越多的关注。这一章将回顾药物-受体相互作用的基础理论。受体部位这一概念是指假设药物产生作用的分子实体。

药物起效部位

药物可在细胞外、细胞膜或细胞内产生作用。不管处于细胞哪个位置，药物均可通过受体介导，或独立于受体产生作用。某些药物并不作用于细胞部位，而是对细胞外物质产生作用。例如，二巯基丙醇、青霉胺、铁剂等螯合剂结合于循环内金属离子。这些药物确实在细胞外产生作用。而大多数药物则结合于特点细胞位点。药物的定位与药物分布及特殊药效有关。这种特殊现象意味着受体的存在。受体由可识别且结合特异配体的大分子构成，并将这种结合转化为细胞内信息进行传递。可以直接传递（如烟碱受体：离子转运）或凭借第二信使间接传递（如蛋白激酶C家族的酶，由多种G蛋白耦联受体激活）。通过这些受体特征有理由认为受体分子上存在有功能域：一个或多个配体结合域及效应域。这些概念化的受体通常与激动/拮抗剂作用模式类似，但比其复杂过程更为简洁（见后续讨论）。

药物结合于生理性受体，模拟内源性配体（激动剂）的调节作用，产生非选择性或选择性（选择性激活某一个细胞信号通路而不作用于其他通路）作用。部分激动剂是指与受体结合产生接近最大反应的药物（如内源性配体）。阻断内源性激动剂产生作用的化合物成为拮抗剂。有时称为中性拮抗剂，表示其缺乏内源性效应（缺乏激动剂即效应消失）。负性激动剂是一类能稳定受体处于无活性结构的药物。这一性能抵消了受体的固有活性（在没有配体结合的情况下产生活性构造）。在缺乏固有活性时，负性激动剂产生了类似竞争性拮抗剂的效应。近年来，过去被认为是中性拮抗剂的药物重新分类为负性激动剂。在治疗因受体固有活性改变所导致的疾病中，负性激动剂重要的药理学作用值得关注。

受体分类

传统上，通过受体对特定拮抗剂的反应进行药理学分类。在认识构效关系的基础上，可通过多种方法如生理学、生物化学、生物物理学及免疫技术实现受体精确分类。这些拓展特征更准确地描述了药物的作用，促进对特定受体有选择性疗效的药物开发。这也为临床医师提供了合适的治疗基础，以改善疗效且降低药物毒性。

受体调节

受体的浓度和亲和力通过配体-受体结合与激活进行生理学调节。受体下调是指受体浓度和亲和力下降的过程。这一受体功能的调节可根据时间分为短时程和长时程调节。短时程调节发生在几秒到几分钟之间，而长时程调节则可达数小时到几天。短时程调节的机制涉及受体的构象改变、瞬态细胞内受体隐蔽（如烟碱样受体和α肾上腺素能受体）和磷酸化作用。蛋白磷酸化作用是大多数受体调控的机制。部分特定受体表达调控中也涉及豆蔻酰化和棕榈酰化作用。长时程受体下调包括初始蛋白磷酸化（豆蔻酰化、棕榈酰化、类泛素化或泛素化），然后内在化和降解。

受体上调概念是指受体数量增加的过程。例如去神经化的烟碱受体超敏现象。上调的具体过程尚不明确。mRNA、翻译或翻译后修饰的转录变化可能参与了受体的上调过程。因此，受体数量和亲和力改变可以很好地解释药物耐受，快速抗药性及脱敏现象。

随着发育过程，受体的结合、密度和耦联事件也会发生变化。例如，已在大鼠和猪的大脑中观察到胆碱能毒蕈碱、β-肾上腺素能和前列腺素受体密度发生显著的个体发育改变。此外，某些疾病的病理生理中如睾丸女性化、假性甲状旁腺功能减退、重症肌无力及糖尿病某些类型中也涉及受体相关障碍。同样，受体突变可导致某些受体激动剂如β-肾上腺素受体激动剂的易损性和/或加速脱敏。因此，医师和研究者在评价药物反应时必须考虑个体发育和病理状态。

药物量效关系

根据受体占有理论，药效与受体结合成比例。因此当全部受体被结合后药效达到最大。虽然这一概念具有一定的实际效用，但对受体结合的解释往往是困难的，特别是在耦合事件又包含复杂序列反应时。这种情况下，进一步的受体占有不会产生更大的反应；这一概念称为储备受体，即当相对较小比例的受体被占据时，就能达到最大反应。另外，更复杂的受体诱发功能包括变构调节和蛋白相互作用。

G蛋白偶联受体信号的变构性质

研究配体受体相互作用相关的理论框架已采纳了质量作用定理——本质上是配体和受体间简单、可逆、可饱和的一对一相互作用的关系（图18-4，A）。这一经典观点过去曾为许多药理学家接受。然而，从酶、离子通道和血红蛋白研究中获得的结果推测出配体与受体之间存在更为复杂的相互作用。事实上，不止一个配体可以与同一个受体单元相互作用，产生了“协同性”的概念。假设一个兴趣蛋白（如某个受体）发生构象变化，同时与其相邻物产生相互关系，结果构成了一个动态的寡聚体。

因此，我们可以设想某些分子与受体上的位点相互作用从而影响其构象状态，而这些位点与传统内源性配体的经典(或正构)结合位点不同。这些分子称为“变构调节剂”。这将导致比传统中简单的S型曲线更复杂的配体受体间相互作用（见图18-4，A），可能包括配体受体间相互作用，形成C形或钟形的量效曲线（见图18-4，B和C）。曲线的斜率和形态反映了药物的作用机制。曲线沿X轴的位置反映效价(Potency)，受到药物-受体固有亲和力以及后者与受体后信号机制结合能力的影响。效能（Efficacy）是指观察到的最大生物学反应，而与量效特征无关。在化合物变构中，效能与效价常根据监测到的特定信号与作用产生变化。这种变异性在研究不同组织和器官的同一信号或作用时进一步放大，这是由包含兴趣受体在内的不同寡聚复合物构象所导致的结果。

我们将使用研究最多的受体——G蛋白偶联受体(GPCRs)的变构现象阐明观点。GPCRs构成了细胞表面受体中最大超家族。在过去20年中，大量GPCRs被证明在细胞内以及细胞膜上具有功能。这些受体介导了太多的反应。GPCRs的经典转导单元是由三种元素之间的交互变构相互作用控制的：(1)一个7跨膜域受体多肽，结合于传送体；(2)一个三聚体 (αβγ) G蛋白；以及(3)效应器组件。传送体与受体结合，使Gα链上的GDP转变为GTP。异源三聚体G蛋白的激活，通过α-GTP 链或βγ二聚体、或两者同时反过来调节效应器组件，导致反应发生。由GPCRs调控的常见效应器包括腺苷酸环化酶、磷脂酶C、以及离子通道和逆向转运蛋白。此外，Erk1/Erk2/p38MAP/ JNK激酶信号通路被Gi、Gq和Gs家族经不同信号通路的G蛋白刺激激活。除G蛋白介导作用外，还发现由GPCRs直接交换作用和调节活性的蛋白列表不断增加，包括：β-抑制蛋白，NHERF/EBP50，JAK，eNOS，NSF，Rho及Arf，树突棘素，14-3-3，Nck及Grb2，内吞蛋白，CREB及ATFx，GABAA以及谷氨酸NMDA受体（见Bockaert团队综述）。最近研究显示两个及以上独立信号通路的受体可被同一效应分子激活，提示GPCRs的复杂性。例如，甲状旁腺激素受体激动剂“[Trp1]PTHrp-(1-36)”可经G蛋白介导通路激活ERK1/2。而另一激动剂“[D-Trp12,Tyr34]PTH-(7-34)”也可经β-抑制蛋白信号激活ERK1/2。这一现象在研究“偏倚”激动剂中非常重要。此外，与传统观点相反，更多证据提示GPCRs存在同和异二聚体（甚至更大的寡聚体集合），对其信号特点而言十分重要。同样值得注意到，GPRCs可与络氨酸激酶受体比如表皮生长因子受体产生交互，后者在跨膜蛋白辅助下反式激活。尽管这许多相互作用的生理学重要性尚待进一步研究，已发现大量蛋白参与了GPRCs信号，提示一定程度的变构复杂性。这是几年前未能预料到的。

经典理论认为，正常调节体在内源性配体所占据的同一位点与受体结合，促进或稳定类似的受体构象。另一方面，变构调节体的受体结合位点远离正常配体。通过这种结合，特定受体构象（或一些小的构象集合）被稳定下来，导致效应产生。这些化合物分为增强激动剂作用的正性变构调节体，以及减弱激动剂作用的负性变构调节体。

正常调节体和变构调节体间的一个主要差别在于，变构作用是可饱和的。这是由于变构调节体同样需要配体在正常位点结合。一旦正常位点被可用配体完全结合，增加更多的变构调节体无法进一步增加生物学效应。同样应认识到，变构调节体可根据不同激动剂产生不同的作用（探针依赖作用）。

在传统的双态受体激活模型中，调节体起到调节活性与失活GPRC构象间平衡的作用。目前更多的证据表明，不同的配体可通过特定受体的激活分别调控多种信号级联。这就提示众多活性受体构象存在动态平衡，并可导致不同效应系统产生不同的信号效果。这一现象最引人注目的例证之一，称做“激动剂偏倚”（agonist trafficking或biasedagonism）。这可在作为腺苷酸环化酶通路中负性激动剂的β-肾上腺素能配体中观察到，后者与β2-肾上腺素能受体结合后引起MAPK通路的完全激动。相同的现象也在V2-加压素受体、组胺受体和血管紧张素受体中观察到。这就导致了不同受体构象对不同信号通路的不同变构调节的作用。这为开发可针对唯一受体信号模型选择性靶点的化合物开拓了思路。在此背景下，受体构象的变构调节——无论是同源或异源二聚体，或作为多种效应器和辅助蛋白的后果——为药物调控开辟了许多潜在靶点。受体可被视为一种变构机器，其药理学潜能只是表面上的探索。一些受体的变构调节体有氧特莫林、PDC113.824、SCH-202676。此外药物的变构特点以成功运用到临床，如焦虑（苯二氮卓类作用于GABA受体），心律失常（奎尼丁作用于Kv1.4通道），继发性甲旁亢（西那卡塞作用于钙离子敏感受体），精神疾病（阿立哌唑作用于D2受体），HIV感染（马拉维若作用于CCR5趋化因子受体）。利用变构现象进行药物探索的研究和开发，应着眼于加强通路选择性和降低副作用。

受体亚细胞定位和药物作用

近期刚被关注的药物作用的另一方面，是关于跨膜受体的亚细胞定位。关于这一点，某个受体的功能性定位可在细胞膜和/或细胞核上，从而发挥不同的功能。细胞耦合所必须的信号机制常出现在细胞核。这一概念首次是在前列腺素E2受体中描述，也在其他许多受体中确认。最近报道了体内核受体的一种功能，补充了其在质膜上的相同作用。因此，基于细胞定位的受体特定功能目标必须在药物开发和临床应用中考虑。

体内效价、效能与毒性比较

不管化合物的作用模式如何，选择药物的首要决定因素是效能与毒性。在临床中，效价本身不应成为选择药物的决定因素。在所有情况下，药物选择应提供最大程度的安全。这种选择称为治疗指数，通常定义为中毒性剂量与有效剂量中位数的比值(TD50 / ED50)。在实验室研究中，定义为致死剂量和有效剂量中位数的比值(LD50/ED50)。

结论

新生儿和成人之间存在着明显的药物分布和作用差异。在早产儿中差异更大。在新生儿治疗中必须考虑到这些差异。合理运用基础药理学原理，以及恰当的药物监测，可指导个体化用药和降低副作用。