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随着药物靶标（以下简称“药靶”）数据的不断累积，针对药靶数据的比较性研究被认为对新药发现至关重要。这些比较性研究包括：对药靶活性分子的结构比较与分类（Mol Pharm. 17: 979-989, 2020）、对药靶活性分子的类药性比较与排序（J Med Chem. 64: 7210-7230, 2021）等。相关研究结果不仅可以提供药靶活性分子的骨架类型、定量构效关系和活性悬崖等重要信息（Mol Pharm. 17: 979-989, 2020），更有助于促进对药靶可药靶性的认识和对活性分子类药性的深入理解（J Med Chem. 64: 7210-7230, 2021）。
针对这一新药发现领域的需求，浙江大学药学院朱峰教授、医学院裘云庆教授和清华大学深圳研究生院陈宇综教授合作开展了全面的药靶比较性研究。研究结果涵盖了所有FDA已批准药物作用的、一万余个临床研究药物作用的、两万五千余个临床前和实验研究中药物作用的药靶。该成果于近期在线发表于《Nucleic Acids Research》杂志，研究结果被整合入《药物靶标数据库》 （https:///ttd/）。在人工智能药学急速发展的今天，迫切需要累积针对药靶的比较性研究数据，以推进基于大数据的AI药学研究。此项研究的第一作者为浙江大学的周莹博士和张银焘博士。 1.构建了药靶所有活性分子的“结构-活性”比较图谱 针对特定药靶进行药物设计时，往往需要对先导化合物开展结构修饰。修饰后的分子（如衍生物）在很大程度上遵循特定的构效关系，但也可能发生剧烈的活性变化（如活性悬崖现象）。构建特定药靶所有活性分子的“结构-活性”图谱可以直观地反映活性分子间的结构差异对该药靶活性的影响，对新型先导化合物的发现具有重要意义。  基于系统收集的药靶弱结合分子及强活性分子，该研究对特定药靶所有活性分子根据其化学结构开展了树形层次聚类，提供了所有化合物对该靶点的活性信息。研究得到了超过一千五百个药靶的基于活性分子结构的图谱。该图谱不仅提供了特定药靶的所有活性分子的结构骨架类型，还提示了化合物存在的定量构效关系和活性悬崖等现象。同时，该图谱还阐述了药物结构和临床发展阶段的关系，对特定药靶的新型先导化合物发现具有重要意义。 2.构建了药靶所有活性分子的“类药性”比较图谱 对活性分子的类药性评估可以提示该分子开发成药物的潜能。类药性规则，如Lipinski’s rule of five，已经被用于评估活性分子的开发潜力。药物的理化性质，如分子量和氢键供体数等，是类药性评价的基础。不同药物靶标的生物活性分子的类药性并不完全相同。因此，构建特定药物靶标的生物活性分子的类药性图谱有助于促进对该靶标活性分子的类药性分析。  基于此，该研究实现了从分子量、氢键受体、氢键供体、脂水分配系数、可旋转键数和拓扑极性表面积等多个角度对药靶所有活性分子的类药性分析。同时，还完成了综合考虑前五个性质的类药性评估。所构建的图谱对特定靶标活性分子的类药性分析至关重要。 3.比较性分析结果的呈现和药物靶标数据库的更新 为了更直观地呈现研究成果，为科研工作者提供便捷的使用途径，作者将所有比较性研究的数据结果以交互式的形式呈现在了《药物靶标数据库》上（TTD：https:///ttd/）。TTD是全球第一个提供免费药物靶标信息的在线数据库，是药物靶标发现和新药开发领域具有国际影响力的数据平台。该数据平台的年访问量超过15万人次，总访问量达240余万人次，年平均被引次数超过200次。随着精准医疗的发展和AI技术的突破，TTD数据库的构建部分满足了相关AI研究的数据需求，为药物设计与新药发现提供了不可或缺的重要支持。目前，该数据库收录了3500余个药物靶点，近4万个药物分子。  TTD数据库针对药靶信息定义不严格这一争议问题，提出了一套基于“药、靶、病”三者关联的药靶确定策略。运用这一策略，TTD严格确证了所有美国FDA已批准药物（2000余个）和临床试验药物（9400余个）的主要疗效药靶，严格区分了“无疗效”和“有疗效”药靶的概念，最终发现目前所有FDA已批准药物仅作用于近500个疗效药靶。同时，为了推动COVID-19新药开发，TTD整理了目前正在临床和临床前研究的候选药物信息，严格确定了每种药物的主要疗效药靶，提供了214个独立药物分子实体信息。药靶确定研究发现，这些药物作用于53个药靶上，为抗新冠药物设计、发现和测试提供了严格的药靶信息。  基于严格确定的疗效药靶信息，TTD数据库还发展了一系列辅助药靶发现的新功能，为弥合药靶数据与新药靶发现之间的鸿沟，提出了创新性的解决方案。这些新功能包括：药靶差异表达分析和突变识别，药靶调节因子发现和信号通路分析、药物药靶的相似性搜索等。严格确定的药靶数据与构建的新型药靶发现工具之间，相辅相成、互为依托，为当前药靶发现研究打下了坚实的数据和工具基础。 参考资料 Therapeutic Target Database 2022: facilitating drug discovery with enriched comparative data of targeted agents, Nucleic Acids Research, 2021, gkab953 https:///10.1093/nar/gkab953 |
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