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黄孝伦, 邹海波, 赖春友, 等. 海德堡三角清扫胰十二指肠切除术治疗胰头癌的临床疗效[J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(4): 500-506. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20220321-00147.
黄孝伦教授
黄孝伦教授团队 作者 黄孝伦1 邹海波1 赖春友1 姚豫桐1 向光明1 罗兰云1 骆乐1 王冠1 冯天航1 谢坪2 曹磊2 李娟3 通信作者：黄孝伦 作者单位 1电子科技大学附属医院 四川省人民医院肝胆胰外科，成都 2电子科技大学附属医院 四川省人民医院介入中心，成都 3电子科技大学附属医院 四川省人民医院病理科，成都 目的 探讨海德堡三角清扫胰十二指肠切除术治疗胰头癌的临床疗效。方法 采用回顾性队列研究方法。收集2017年1月至2018年7月电子科技大学附属医院四川省人民医院收治的51例胰头癌患者的临床病理资料；男33例，女18例；中位年龄为56岁，年龄范围为42~74岁。51例患者中，24例行标准胰十二指肠切除术（清扫第12、13、17组淋巴结）联合介入动脉灌注化疗（TAI），设为标准组；27例行海德堡三角清扫胰十二指肠切除术（清扫第7、8、9、12、13、16、17组淋巴结）联合TAI，设为海德堡组。观察指标：（1）两组患者术中情况比较。（2）两组患者术后情况比较。（3）随访和生存情况。采用门诊和电话方式进行随访，术后每3个月随访1次，了解患者肿瘤复发转移及生存情况。随访时间截至2021年7月或患者死亡。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以M（范围）表示。计数资料以绝对数表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。等级资料比较采用秩和检验。采用Kaplan‑Meier法计算生存率和中位生存时间并绘制生存曲线，Log‑Rank检验进行生存分析。结果 （1）两组患者术中情况比较。标准组患者手术时间、术中出血量、术中输血分别为（501±61）min、（563±278）mL、4例；海德堡组患者上述指标分别为（556±46）min、（489±234）mL、6例；两组患者手术时间比较，差异有统计学意义（t=3.62，P<0.05）；两组患者术中出血量、术中输血比较，差异均无统计学意义（t=1.03，χ2=0.25，P>0.05）。（2）两组患者术后情况比较。51例患者中，30例术后发生并发症（共50例次）。50例次总并发症中，Clavien‑Dindo Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲa级、Ⅲb级并发症分别为18、29、2、1例次。标准组患者术后发生并发症例数，胃排空障碍，胰瘘（无、A级、B级），胆瘘，出血，腹泻分别为15例，4例，13、7、4例，4例，2例，2例；海德堡组患者上述指标分别为15例，6例，14、10、3例，4例，1例，3例；两组患者并发症总例数、胃排空障碍、胰瘘比较，差异均无统计学意义（χ2=0.16，0.02，Z=-0.04，P>0.05）；两组患者胆瘘、出血、腹泻比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。标准组和海德堡组患者Clavien‐Dindo Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级并发症分别为10、11、2例和8、18、1例，两组比较，差异无统计学意义（Z=-0.67，P>0.05）。标准组和海德堡组患者术后住院时间均为（23±8）d，两组比较，差异无统计学意义（t=0.31，P>0.05）。（3）随访和生存情况。51例患者均获得随访，随访时间为17（6~54）个月。标准组和海德堡组患者术后1年总生存率分别为75.0%和81.5%；术后3年总生存率分别为12.5%和22.2%。标准组和海德堡组患者术后中位生存时间分别为15.00个月（95%可信区间为12.63~17.37个月）和21.00个月（95%可信区间为15.91~19.62个月），两组患者生存情况比较，差异有统计学意义（χ2=4.30，P<0.05）。标准组患者1年和3年肿瘤复发例数分别为9例和20例；海德堡组患者上述指标分别为6例和15例；两组患者术后1年肿瘤复发比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者术后3年肿瘤复发比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 与标准胰十二指肠切除术比较，行海德堡三角清扫胰十二指肠切除术治疗胰头癌，可延长患者中位生存时间，且不增加手术相关并发症。 关 键 词 胰腺肿瘤； 海德堡三角； 预后； 并发症； 淋巴结清扫 胰腺癌恶性程度高，仅有10%~15%肿瘤可实现R0切除，预后极差，患者5年生存率<10%［1‑4］。胰腺癌以胰头癌为主，占胰腺癌比例约70%［5］。胰十二指肠切除术仍是实现胰头癌长期生存的唯一方法，但患者术后3年生存率仅约为11.4%［6‑8］。术后肿瘤局部复发是影响胰头癌患者术后生存的主要因素，其2年复发率高达95%［9］。胰腺癌有周围血管和神经浸润倾向，肿瘤易扩散至肠系膜上动脉和腹腔干旁神经［9‑11］。胰腺导管腺癌周围神经浸润达70%~98%，其检出率高达100%［10］。胰腺癌淋巴结转移率高，达54%~80%［12‑13］。标准胰十二指肠切除术不能完全清除腹腔干分支和肠系膜上动脉旁包含神经及淋巴结在内的软组织，这是胰头癌术后复发的主要危险因素［10，14‑15］。Qiu等［16］提出海德堡三角概念，定义为腹腔干、肠系膜上动脉和门静脉之间三角区域。研究者提倡胰十二指肠切除术应将海德堡三角包括神经和淋巴结组织在内的所有软组织一并清除，以提高患者术后生存率［17‑18］。对不可切除的胰腺癌，介入动脉灌注化疗（transarterial infusion chemotherapy，TAI）疗效优于全身性化疗［18‑19］。本研究回顾性分析2017年1月至2018年7月我科收治的51例胰头癌患者的临床病理资料，探讨海德堡三角清扫胰十二指肠切除术治疗胰头癌的临床疗效。 资料与方法 一、一般资料 采用回顾性队列研究方法。收集51例胰头癌患者的临床病理资料；男33例，女18例；中位年龄为56岁，年龄范围为42~74岁。51例患者中，24例行标准胰十二指肠切除术（清扫第12、13、17组淋巴结）联合TAI，设为标准组；27例行海德堡三角清扫胰十二指肠切除术（清扫第7、8、9、12、13、16、17组淋巴结）联合TAI，设为海德堡组。两组患者性别、年龄、合并症、CA19‑9（>1 000 U/mL以1 000 U/mL表示）、TBil、ALT、AST、BMI、肿瘤TNM分期、肿瘤分化程度、术后接受替吉奥化疗比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究通过我院医学伦理委员会审批，批号为伦理（研）2017年第512号。患者及家属均签署知情同意书。
二、纳入标准和排除标准 纳入标准：（1）行胰十二指肠切除术后病理学检查诊断为胰头癌。（2）术后早期连续行3次TAI治疗。（3）切缘达到R0切除。（4）临床及病理资料完整。 排除标准：（1）姑息性切除。（2）术后病理学检查非R0切除。（3）合并远处转移。（4）伴心、脑、肾等重要器官功能障碍。（5）术后3个月内死亡。（6）术后未按时行3次TAI。（7）行新辅助化疗。（8）临床或病理资料缺失。 三、治疗方法 标准组：患者行标准胰十二指肠切除术（清扫第12、13、17组淋巴结），术后早期连续行3次TAI治疗，分别于术后第30、60、90天使用吉西他滨（1 000 mg/m²）、白蛋白紫杉醇（125 mg/m²）、奥沙利铂（85 mg/m²）进行治疗。 海德堡组：患者行海德堡三角清除胰十二指肠切除术（清扫第7、8、9、12、13、16、17组淋巴结）。清扫海德堡三角时沿肠系膜上动脉行系膜解剖，充分显露腹腔干，对位于腹腔干、肠系膜上动脉和门静脉三角间肿瘤浸润的淋巴结和神经组织进行标准化清除，海德堡三角血管达到完全骨骼化（图1）。术后早期连续行3次TAI治疗，分别于术后第30、60、90天使用吉西他滨（1 000 mg/m²）、白蛋白紫杉醇（125 mg/m²）、奥沙利铂（85 mg/m²）进行治疗。  四、观察指标和评价标准 观察指标：（1）两组患者术中情况比较包括手术时间、术中出血量、术中输血。（2）两组患者术后情况比较：术后并发症总例数，总发生例次，Clavien-Dindo分级，术后并发症（胃排空障碍、胰瘘、胆瘘、出血、腹泻）发生情况和治疗情况，术后住院时间。（3）随访和生存情况：获得随访患者例数、随访时间、术后1年和3年总生存率、术后中位生存时间、术后1年和3年肿瘤复发情况、生存情况比较。 评价标准：Clavien‑Dindo并发症分级标准参照文献［20］。胃排空障碍与胰瘘判断标准参照文献［21‑22］。术后出血诊断标准参照文献［23］。术后胆瘘依据国际肝脏外科研究组的标准进行判定［24］。肿瘤TNM分期参照美国癌症联合会（AJCC）第8版肿瘤分期系统。术后复发情况通过影像学检查评估判定。 五、随访 采用门诊和电话方式进行随访，术后每3个月随访1次，了解患者肿瘤复发转移及生存情况。随访时间截至2021年7月或患者死亡。 六、统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以M（范围）表示。计数资料以绝对数表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。等级资料比较采用秩和检验。采用Kaplan-Meier法计算生存率和中位生存时间并绘制生存曲线，Log‑Rank检验进行生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。 结果 一、两组患者术中情况比较 标准组患者手术时间、术中出血量、术中输血分别为（501±61）min、（563±278）mL、4例；海德堡组患者上述指标分别为（556±46）min、（489±234）mL、6例；两组患者手术时间比较，差异有统计学意义（t=3.62，P=0.001）；两组患者术中出血量、术中输血比较，差异均无统计学意义（t=1.03，χ²=0.25，P=0.310，0.884）。 二、两组患者术后情况比较 51例患者中，30例术后发生并发症（共50例次）。50例次总并发症中，Clavien‑Dindo Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲa级、Ⅲb级并发症分别为18、29、2、1例次。两组患者术后发生并发症例数、胃排空障碍、胰瘘、胆瘘、出血、腹泻比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。标准组和海德堡组患者Clavien‐Dindo Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级并发症分别为10、11、2例和8、18、1例，两组比较，差异无统计学意义（Z=-0.67，P=0.503）。3例发生Clavien‐Dindo Ⅲ级并发症患者中，胰瘘2例（标准组和海德堡组各1例），出血1例（标准组），胰瘘患者行超声检查引导下穿刺引流、抗感染治疗后好转，术后出血患者行输血、介入止血治疗后好转；Clavien‐Dindo Ⅰ~Ⅱ级并发症患者经对症支持治疗后好转。标准组和海德堡组患者术后住院时间均为（23±8）d，两组比较，差异无统计学意义（t=0.31，P=0.757）。
三、随访和生存情况 51例患者均获得随访，随访时间为17（6~54）个月。标准组和海德堡组患者术后1年总生存率分别为75.0%和81.5%；术后3年总生存率分别为12.5%和22.2%。标准组和海德堡组患者术后中位生存时间分别为15.00个月（95%CI为12.63~17.37个月）和21.00个月（95%CI为15.91~19.62个月），两组患者生存情况比较，差异有统计学意义（χ²=4.30，P=0.038）。标准组患者1年和3年肿瘤复发例数分别为9例和20例；海德堡组患者上述指标分别为6例和15例；两组患者术后1年肿瘤复发比较，差异无统计学意义（P=0.356）；两组患者术后3年肿瘤复发比较，差异有统计学意义（P=0.040）。见图2。
讨论 胰腺是神经支配丰富的器官，腹腔最大自主神经丛位于胰头部和肠系膜上动脉之间，由于该解剖位置的特殊性以及胰腺癌的嗜神经性，肿瘤细胞可通过神经束膜间隙侵犯转移并形成束膜间癌巢。胰腺癌其生物学特性决定手术切除胰腺癌周围神经的必要性［10］。标准胰十二指肠切除术仅清扫第13、17组及部分第12组淋巴结，难以清扫第8、14、16组等淋巴结和胰腺钩突部系膜，以及完全切除位于腹腔干、肠系膜上动脉和门静脉之间肿瘤浸润的神经和淋巴结组织，达不到根治目的，这可能是导致胰头癌术后局部高复发率的原因［25］。标准胰十二指肠切除术肿瘤残留率为18%~80%，其中最常见的残留部位为肠系膜上动脉及腹腔干周围（占38%~69%），术中肿瘤残留是术后复发的主要原因，严重影响患者预后［9，26］。目前研究者认为：将腹腔干、肠系膜上动脉和门静脉残留肿瘤彻底切除才是真正的R0切除（肿瘤浸润前沿和手术切除边缘距离>1 mm）［27］。海德堡大学研究结果显示：胰十二指肠切除术患者中，R0切除中位生存时间达42个月，R1切除（肿瘤浸润前沿和手术切除边缘距离<1 mm）中位生存时间仅为28个月［28］。本研究结果显示：行胰十二指肠切除术时清扫海德堡三角，可延长胰头癌患者中位生存时间、提高患者3年总生存率。笔者认为：清扫海德堡三角内所有软组织，可更彻底清除术区残留肿瘤，更好地达到R0切除，这是降低患者术后3年复发率、提高患者生存率的可能原因。 国内学者对胰十二指肠切除术的清扫范围尚存争议［29‑31］。有学者认为：超大范围的清扫会增加术中、术后出血风险，降低患者手术安全性［32‑33］。本研究结果显示：与标准胰十二指肠切除术比较，增加海德堡三角清扫后手术时间更长，但是术中出血量、术中输血及术后出血比较，差异均无统计学意义。因此，笔者认为：在技术成熟的前提下，规范化、同质化施行海德堡三角清扫安全可行。 胰头部周围解剖结构复杂，而胰十二指肠切除术切除范围大，吻合难度高，术后胰瘘等并发症发生率较高［34］。有研究者认为：扩大清扫范围会增加胰瘘、腹泻等术后并发症［17］。本研究结果显示：两组患者术后胰瘘发生情况比较，差异无统计学意义。这说明与标准胰十二指肠切除术比较，行海德堡三角清扫并不会增加患者术后胰瘘发生率。本研究结果显示：两组患者术后胃排空障碍、胆瘘、腹泻、术后住院时间比较，差异均无统计学意义。本研究结果与海德堡大学等研究报道相符［16，35‑36］。笔者认为：施行胰十二指肠切除术联合海德堡三角清扫，尽管术区范围较广，但规范化、标准化操作，可控制术后相关并发症，患者可获得生存获益。 综上，与标准胰十二指肠切除术比较，行海德堡三角清扫胰十二指肠切除术治疗胰头癌，可延长患者中位生存时间，且不增加手术相关并发症。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 详见本刊官方网站 http://www. |
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