 2020年9月11日上午11时，与癌共舞论坛有幸邀请到国内IO治疗资深专家林根博士，线上直播讲解免疫治疗，并特别针对患者提出的热点问题进行了专业的线上答疑，干货满满！直播受到了广大患友的热烈反馈，特此全程回顾直播精选内容。 主讲：林根 主持、编辑：Vv 审核：Keenman 官方免疫群患友问题汇总：阳光 后台：耿晓萌 关键词：免疫治疗、免疫识别、病理诊断、非小细胞肺癌、免疫相关不良反应、小细胞肺癌免疫、PDL1表达、TMB、国产免疫、EGFR、ALK免疫治疗、血管瘤、拉长周期、降低剂量、激素、中药、粪便移植、益生菌、超进展、假性进展、免疫荒漠型 专家介绍 林根 教授 福建省肿瘤医院 胸部肿瘤内科副主任医师 博士 硕士研究生导师
直播回顾 Vv： 各位与癌共舞论坛的患友们，大家好,我是论坛免疫版主Vv。免疫治疗是当今医学界的热点，什么是免疫治疗？如何筛选优势人群？如何处理irAEs?今天我们很荣幸邀请到了免疫专家-林根博士。为我们详细讲解免疫治疗的临床应用，同时在线解答官方免疫群内及现场直播间内患友讨论的热点问题。 林根主任： 尊敬的与癌共舞平台的网友们，大家好，我是来自福建省肿瘤医院的医生，今天我们主要讲几个方面： 一、接受免疫治疗之前，病人应该知道哪些事情； 二、哪些人适合免疫治疗； 三、免疫治疗的副作用。  肿瘤免疫治疗，发展的时间很早，但在最近几年才开始真正应用到临床。简单从理论上通俗的解释：肿瘤细胞跟我们体内的免疫细胞就好像一个是贼，一样是警察，贼总想躲避警察的追捕，那么，他会用各种方法来逃避，其中的一种方法就是PDL1和PD1。举个例子来说，免疫细胞上面有表达PD1,肿瘤细胞上面有表达PDL1，这两一接头，就告诉警察说我不是贼，警察就失去或降低了功能，不能识别贼，于是肿瘤细胞逃过了我们机体“警察”的监视，继续发展。我们针对这个环节，打断PD1-PDL1，重新让警察识别贼，并将它绳之以法，这就是肿瘤免疫治疗的基本道理。  肿瘤免疫治疗跟传统的化疗，靶向有重要的区别。化疗，是通过化疗药物来直接杀灭肿瘤细胞，有可能他是没有选择性的，正常细胞也杀。当然，现在的化疗，我们也讲究高效低毒，相比十～二十年前进步非常多，化疗毒性反应在减少，疗效显著提高。靶向治疗，是专门针对肿瘤细胞上面出现问题的基因，这个基因就好像一个调控灯光的开关，我们把这个开关，按起来，灯就亮起来，关了，灯就灭。当开关出现故障，灯泡一直亮，就好比肿瘤一直增长，把这个开关给修好了，肿瘤就杀死了，它是靠药物来杀灭肿瘤，相对来说，它的靶向性有点像精确制导的导弹，而化疗像密集型弹药倾泻到阵地上。免疫治疗，跟这两种有什么本质的区别？免疫治疗是细胞跟细胞之间的战斗，是通过药物调动我们体内免疫细胞与肿瘤细胞之间的斗争。所以，免疫治疗需要有身体的基础才能够动员起来免疫细胞，这里的药物只是作为一个中介来发挥你细胞功能去杀伤肿瘤细胞。有些科普视频中可以看到，免疫细胞追逐肿瘤细胞，最后把它给杀死。    肿瘤患者在治疗前需要了解什么？ 第一，病理诊断，简单来说是从肿瘤上取一块组织，经显微镜下观察，看看是不是癌，是什么类型的癌，因为不同类型的肿瘤，治疗原则差别很大。 第二，分期诊断，医生会通过各种检查，如pet/ct，MR，骨扫描等，（结合病理诊断分期）。很多病人转移是没有症状的，如果检查不充分，有可能由于错误判断，影响后续治疗。根据分期诊断来指导病人的治疗，是非常关键和必要的。 第三，基因/分子诊断，比如肺癌有靶向，化疗，免疫治疗等等。其中靶向治疗需要靶点，比如说EGFR,ALK，ROS1等等，需要通过基因检测才知道；分子诊断，如PDL1表达等……这些就好比医生在大海里面航行的灯塔，指引方向。 第四，病人的身体状况，这需要医生跟病人面对面的接触，了解他的吃喝拉撒睡，同时还需要抽血，检查心肺功能以及了解患者的基础疾病等等。 一个初诊病人大概需要七到十天左右才能完善这些资料，千万不要着急，把这个事情做清楚，我们才能知道远方的路在哪里，我们朝哪个方向走是准确的——磨刀不误砍柴工。  目前市场上有很多种PD1，PDL1单抗，包含Ketruda,Opdivo,imfinzi等等，这里有一个概念要讲，国产免疫药物也很多，质量一点都不差，随着最近几年我们国家的发展，研发能力在不断的进步，国产药早就已经突破了原有的概念。多种免疫抑制剂间不建议互相取代用药。  肺癌分为两大类：非小细胞肺癌，小细胞肺癌。其中，非小细胞肺癌，早期是可以手术的，经临床摸索发现，术前免疫治疗联合化疗效果不错，但仍处于摸索阶段；还有一部分病人不能手术，但是通过放化疗有可能达到根治机会，患者经放化疗后如果病情稳定，那强烈推荐免疫治疗。晚期病人大多是不能做手术的，如果患者有靶向治疗的机会，首选靶向（编辑指出：2020年9月JCO oncology practice报道了一例致死性非小细胞肺癌案例。一名IVB期NSCLC 腺癌患者，组织和ctDNA诊断提示EGFR野生型。患者在等待 NGS测序的过程中接受了2个周期的化疗，随即接受2个周期的pembrolizumab联合化疗， NGS发现EGFR20外显子插入突变，接受osimertinib进行治疗，该患者死于irAE并发症。多项报道提示在一线使用免疫治疗时，不管EGFR状态如何，这可能会对未来在egfr突变的非小细胞肺癌患者中使用奥西莫替尼的安全性产生重要影响。）；如果没有靶向治疗机会，患者PDL1>50%,可以选择单药治疗，如果不选单药也可以做联合治疗；当PDL1<50%,建议采用联合治疗。二线治疗，很多免疫药物都可以选择。 小细胞肺癌，我们分为局限期和广泛期，局限期治疗仍在摸索阶段，广泛期可以通过免疫（T药，I药）联合治疗提高疗效。 哪些病人接受免疫治疗可能会获得比较好疗效？ 目前比较有帮助的提示有以下几项，但并非一锤定音，第一PDL1表达数值越高，效果可能越好，但并非“有跟无”的绝对关系。比如说PDL>50%大概有效率只有45%，还有一部分人是没有效果；PDL1阴性是不是都没效果？也不是。第二MSI-H,这类患者效果往往不错，它覆盖多个癌种，但是在肺癌中并不常见，发生率不到1%～2%。第三TMB，今年美国的FDA批准了这个TMB作为K药的伴随指征，此外，还要看是否有免疫治疗有害基因提示。 哪些病人免疫治疗可能疗效不好？ 有EGFR，ALK基因突变的病人千万不要第一次就做免疫治疗，即便你PDL1表达很高，超过50%。我们有一项小规模临床研究发现，12位EGFR患者，一线使用免疫治疗，没有一个有效的。但是接受靶向治疗，60%～80%的病人肿块可以缩小一半以上，所以千万不要盲目，一定要根据科学治疗。其次，在靶向彻底耐药后，一般是不做单药的免疫治疗，可以考虑联合。 长期服用激素抗生素，有可能体内的免疫系统就不是特别好，这个时候细胞跟细胞的战斗，就会打折扣。患者机体免疫状态不太好的情况下，有可能治疗效果不好。所以说，越来越多的病人选择在很早期的时候就去尝试免疫治疗是对的，不要等到身体很差的时候再去做。 另外我们临床经验提示肿瘤负荷太大时，效果一般都不好。简单的说一下，我们免疫治疗是动用了体内的免疫细胞跟肿瘤细胞进行战斗，如果是肿瘤负荷太大，你动用的细胞是不是要很多，你体内的“兵”就这么些，如果肿瘤负荷太大这里面是有问题。  免疫治疗跟化疗，靶向药物的不良反应有很大的区别，首先作用机制完全不一样，第二个关键的区别是免疫治疗涉及到的器官很多，包括肺，肝，胃肠道，内分泌，甚至神经中枢，心脏等等，听到这里，有些患者朋友们可能会有点担心，这么大副作用？然而并非这样，如果跟化疗相比他的副作用程度要比化疗要低，通常是1,2级，同时不良风险下降80%。  免疫治疗不良反应的发生时间，很特殊，它可以发生在免疫治疗过程中的任何时期，甚至是停药后。免疫治疗叫做单克隆抗体，是一个大分子的药物，半衰期很长，一般单克隆抗体的半衰期大概十几天到二十几天，体内消除药物需要五个半衰期，大约一百多天。所以说大部分免疫药物停用后三个月之内，还有相当多的药物在体内蓄积，仍然在发挥作用，副作用也一样。 免疫治疗相关的不良反应处理起来，需要讲几个重点：  你有任何的不适，需要跟医生多一些的接触和交流，因为有些免疫治疗副作用的发展速度非常惊人——“早上仅仅有点胸闷，下午就马上呼吸困难，需要上呼吸机”这种现象是有的。对于一些不良反应，轻度需要对症治疗，中度暂停免疫口服激素处理，重度则需要专家会诊，考虑静脉注射类固醇甚至是强力免疫抑制疗法，在临床中，合理应用激素和免疫抑制剂处理副作用基本上不影响疗效。 今天对初诊患者选择免疫治疗进行了一个简单的患教，希望能够对大家有所帮助，那么这个话题我们就讲到这谢谢大家。 专家答疑 Vv： 非常感谢林主任专业精彩的讲解，大家反馈也很热情。一直以来，与癌共舞论坛都本着“为患友服务”的精神，做一个“有温度的社区”。线上直播、与患友交流互动、是论坛一大特色。在直播的前几周，我们对官方免疫群内大家关心的热点问题进行了积极的讨论和整理，意在搭建患者与医生之间的桥梁，希望得到林根主任专业的指导。我看大家已经在直播间的讨论区，也留下了很多问题，接下来我们有请林主任为我们解答一下，大家热烈欢迎。 患友热点问题一：患者在早期的免疫治疗过程中，因为副作用需要大量的激素冲击是否会影响疗效？如何合理地使用激素处理不良反应。患者副作用得到明显缓解后需要空窗多久，才可以继续接受免疫治疗。 林根主任： 我们刚才其实有解释过，如果有副作用，合理应用激素处理，目前的数据显示是不影响疗效的，所以说不要太过于担心。第二个，激素的初始剂量和减量原则，是医生需要掌握的，I度副作用的病人一般不需要激素，可以暂停免疫用药，观察对症处理一下；II度以上可能才需要激素干预，但有个别的I度的病人我们也需要激素处理。I度～II度病人，每个指南不太一样，一般是0.5mg/kg～1mg/kg,如果是III度～IV度的病人我们一般会用到1mg/kg～2mg/kg，症状缓解后可以开始减量，比如说高的等级下降到I度的时候才开始减量，减量不要太快，太快容易反弹。如果你是III度～IV度的不良反应要谨慎的重启，因为有可能还会再次发生致命性的副作用。从安全性考虑，一般III度～IV度以上的不良反应，我们不再会去用；如果一定要重启，必须在医生认可并且治疗有效的前提下才可以尝试。I度～II度的病人重启时间其实问题不大，激素用完以后其实很快就排掉了，就可以重新启用。 Vv： 患友热点问题二：有网友认为免疫治疗的早期，一旦出现免疫起效可以通过拉长减量Anti-pd1/pdl1的方法防止免疫耐药，林主任怎么看？ 林根主任： 首先，这个观点没有科学依据，我不能肯定，但也没办法用很强的证据去反对，免疫耐药的原因太复杂了，这是科学的问题，目前没有任何的证据可以支持这个观点。但是我想讲的是什么，你能不能适当拉长，影响不影响疗效？可能不影响，因为PD1/PDL1半衰期很长，所以有的患者经常问我，林医生，我这个如果21天延迟几天用行不行，我说没问题，所以适当延长用药，可能不影响疗效，但时间不能太长。 Vv： 患友热点问题三：免疫治疗过程中是否可以同时服用/注射中药协同抗癌，有些癌症患者通常都伴有长期的基础疾病，常年使用中药或抗肿瘤治疗中通过中药处理副作用，中药是否会影响免疫治疗疗效？ 林根主任： 患者这个问题是带有非常大的普遍性，这个问题，其实不是简单的问题，如果我们把中药当作一种药物的看待，它就是一种多种成分药物。多种成分在一起会产生什么样的作用，这在医学上，是一个非常难的问题。所以说这个问题，理论上是无解，因为我们不可能把一个药物跟所有药物都做一遍的研究，看看它们的相互作用。但我有个原则要告诉大家，你在这个治疗过程中，你的吃喝拉撒睡，你的副作用有减轻，那么中药有可能就有作用，是根据你的疗效去反馈的。 Vv： 患友热点问题四：前期使用了某国产PD1,出现了非常严重的血管瘤问题,患者不耐受，是否可以中途更换其他PD1？ 林根主任： 好的，我知道国产PD1卡瑞利珠单抗，它有一个血管瘤的副作用，至少有两种以上的处理方式，可以加上一个抗血管的药物，这个血管瘤，很快就能够减少甚至消失，而且还可能增加它（免疫治疗）的疗效。所以说不需要，去换这个卡瑞利珠，如果治疗有效的话我建议不要去换。那如果说加了抗血管药物不理想或者有抗血管药物禁忌症，是可以考虑换。 Vv： 患友热点问题五：患者在免疫治疗过程中，因为经济能力受限是否可以调整剂量？这也是比较常见的问题。 林根主任： 对，这个实际上是涉及到医学问题，我们举个Ketruda的例子来说，他有个固定剂量，无论身高体重是多少,200mg/21天/次，原因在于它是一个大分子药物单克隆抗体，它这个药物代谢叫做线性代谢——随着时间恒定的在减少。所以说无论你身高体重多少都不影响这个固定剂量，这是全世界很标准的治疗方法，那有可能瘦的人，受量就偏多了。还有一种方法是按体重，原来有做过对比，1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，但我告诉大家一点，3mg/kg和10mg/kg的疗效基本没差别的，如果病人的经济能力比较有限的话。你可以3mg/kg或者2mg/kg计算剂量，从200mg减到100mg,我个人觉得，如果确实经济困难的话,也是可以接受。 阳光： 患友热点问题六：非小细胞肺癌EGFR19,EGFR21驱动基因突变,经过靶向、多线治疗后病理检查转成小细胞肺癌，这时是否使用小细胞肺癌的化疗方案联合免疫？ 林根主任： 首先这个是很难的问题，我们医生治疗是需要有证据，当全世界医生的证据经验非常少时，我们需要不断地去尝试。那么有突变的非小细胞肺癌，靶向治疗后转化为小细胞肺癌，全世界报道很少，相当于个案或者小样本，绝大多数处理的原则是按小细胞肺癌的方案，EP去做治疗，或者紫杉醇+卡铂方案做处理，短期的疗效大概能够达到50%左右，但是控制时间不长。我们不知道pd1联合上去会不会增加疗效，联合方案我们不反对，但没办法说联合方案就一定优于化疗方案，原因在于，靶向治疗的病人往往免疫治疗效果不太好，小细胞肺癌免疫治疗效果总体来说，也不是特别好。 我们把免疫治疗划分为三大类，免疫荒漠型、免疫炎症型、免疫豁免型，小细胞肺癌荒漠型占50%以上，所以说小细胞肺癌化疗联合免疫是一个突破，但是它提高的疗效是有限的，所以（非小靶向后转小）可以去做一个尝试，但是现在缺乏证据。 阳光： 患友热点问题七：患者一线治疗化疗联合pd1效果非常的明显,肿瘤标志物和影像都提示好转，医生建议联合四到六次后停化疗，单pd1。单药两次后评估，肿瘤标志物上涨，影像进展。但是患者的体感和状态都很好。接下来是继续维持单药还是联合化疗，或者尝试换其他免疫药物。 林根主任： 这个是真正要靠临床医生去判断，我们知道免疫治疗它的疗效评价有几个特殊点，一个是真的有效，一个是假性进展。假性进展，就是它可能有效，但是肿块似乎在增大，过一段时间会出现缩小。还有一个叫超进展，肿块长得非常快，这个病人，单药之后肿标上涨、影像进展，我不知道进展到什么程度，如果能够排除是假性进展的情况下，如果是真进展，我建议免疫治疗暂时停用，改用其他的方法，以后再找机会看看还适不适合再用免疫。 阳光： 患友热点问题八：对于PDL1表达阴性的患者可否尝试一种粪便移植改变肠道菌群的方法，提高治疗的有效率？或者如何让免疫表达阴性的患者在免疫治疗中获益？ 林根主任： 这个问题是病人问的吗，感觉好像是专业人士。首先一点，粪便移植能不能改善肠道菌群，对免疫有没有增加疗效，这个是有的，是做过研究的，在小鼠和小规模的病人身上做粪便移植，可能能够影响疗效，但是现在很难在临床上大规模推广。我们可以用其他的方法改善肠道菌群，比如说吃点调节肠道菌群的药物补充这个，都有可能影响。免疫表达阴性的病人，是可以使用pd1/pdl1单抗的，但最好是联合化疗、抗血管或者放疗等等，去提高有效率。 阳光： 患友热点问题九：患友提供的一个病例：肺鳞癌术后左锁骨淋巴结，左腋下，左前纵膈淋巴结转移，一线：白紫+卡铂+替雷丽珠单抗，四次复查锁骨淋巴结，腋下略增大，纵隔淋巴结缩小，之后单药免疫维持三次，效果稳定，体感越来越好，并每天坚持运动。这种混合的反应，是否需要加药物去干预，还是维持原方案不变？ 林根主任： 首先一点，患者朋友们在复查的时候，经常有一个误区，他只查肺部的CT。但肺癌是可以全身到处“走”的，所以说理论上定期还要查脑部的磁共振，腹部的检查等等。原因是相当多病人的进展，不是在肺部——肺部可以没有进展，但其他的部位，比如脑部、骨头、肝部出现新的病灶，或者原有肺部以外的病灶出现增大都叫做病情进展。我想提醒大家的是，在做复查的时候不要只查肺部的疾病，一定定期的查一下其他部位。根据这个病人的描述，个人是建议，维持原方案不变就够了，如果这个病人在全面复查的基础上，仅仅是看到淋巴结的一些增大或者缩小，不需要特别担心，用淋巴结去评价免疫治疗疗效是非常不可靠的，大家记住一句话非常不可靠。淋巴结去评价疗效的时候往往容易产生假进展或者说与其他的疗效不一致的地方，这些是在临床跟一些文献中报道过的。所以说我们去评价疗效，特别是免疫治疗，经常会绕过淋巴结，只要没有明显的增长就很好。其实这个不需要太过于担心，继续原方案执行。 Vv： 非常感谢林主任专业精彩的解答，特别是针对免疫临床医学知识，进行了耐心详细的讲解，像全新的免疫肿瘤分类，假性进展，超进展问题，淋巴结的评估价值，从药理学讲剂量对疗效的影响等等，可谓是一场知识盛宴！ 再耽误林主任一些宝贵的时间，因为直播间讨论区的患友反响非常热烈，想借这个难得的机会，再为患友争取一个提问的名额。其中一位网友的母亲靶向药不能吃，用了两次免疫，pdl1表达有90%，医生说效果会非常好，但是母亲治疗之后，症状越来越严重，疼痛也加重，目前是卧床状态，那么还有没有机会继续用免疫治疗。 林根主任： 首先一点，我不知道他查了几个基因，我们肺癌有药可用的基因有十几种，所以说我不知道它覆盖了多少种。有可能他只查了有限的几个，漏掉了可用靶向的突变基因。如果查的基因数目不够，建议要重新查。第二个问题，90%表达并不等于他一定有效，所以说这种情况下用完免疫治疗后体感越来越差，一定要排除一下超进展。我们肺癌超进展概率的报道从8%到30%比例不等，也就是说有一部分病人用免疫，可能肿瘤长得比以前还要快，在体感明显越来越差的情况下，马上去排除有没有超进展的存在，排出超进展后，如果是副作用引起的体感明显下降，要进行及时的对症处理。 Vv： 林主任辛苦了，感谢您在百忙之中能抽出宝贵的时间为我们做直播的科普，也感谢今天直播间的后台工作人员，之后我们会对下方滚动屏幕的问题进行整理，然后在群内反馈给大家，谢谢大家的观看。 林根主任： 也谢谢与癌共舞平台的患友，我们医生跟患友们是站在同一个战壕的战友，面对肿瘤，携手战斗。也希望能够有更多的机会跟患者朋友们接触，通过大规模的网络媒体对患者科普教育，将有更多的人受益。我也希望能够在这种大数据的时代背景下，我们能够共同面对肿瘤这个疾病，共同战斗，携手共进，谢谢大家！ 关于直播中未回答的问题，Vv版主给予了专业的解答，详情请阅读下篇文章——《直播回顾 | 优化癌症患者的免疫治疗及ICI热点问题精彩答疑 ——你最关注的答案，都在这里》 图片部分来源：福建省肿瘤医院 |
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