这例「肢体无力」的病因，打死我都想不到！你见过吗？

病史简介

患者 27 岁男性，因「进行性双下肢无力 17 年，加重 1 年」入院。

现病史

患者于 17 年前（即 10 岁左右）行走耐力及体育成绩较同龄人差，17 岁开始自觉爬较陡的楼梯吃力，1 年来患者感爬普通楼梯困难，弯腰及下蹲困难，起立感觉更费力，并发现双侧大腿变细，双侧小腿肌肉肥大，右腿为著。

无晨轻暮重，无明显肌肉跳痛，无发热和关节痛。偶有心慌胸闷不适症状，劳累及活动后加重，休息后减轻。

既往史

18 岁骑摩托摔伤左腿，左腿骨折术后；否认冠心病、高血压、2 型糖尿病病史。否认甲亢、甲状腺功能减退等其他内分泌疾病病史。否认乙肝、结核及其他传染病病史。

个人史及家族史

患者初中文化，无吸烟饮酒史；其母两个表兄弟有类似症状，目前年龄在四五十岁，一位尚可独立行走，一位需坐轮椅。

神经系统査体：

神清语利，颅神经检查正常；双上肢肌力 5 级，双下肢近端肌肉萎缩，肌力 4 级，双下肢腓肠肌轻度肥大（右侧为著），肌力 5 - 级；肌张力略低，深浅感觉正常，腱反射正常，双侧病理征（-）。

图 1. 患者双下肢腓肠肌轻度肥大（右侧为著）

辅助检查

化验：肝肾功能、电解质、血脂、心肌酶谱：ALT 56U/L ↑，AST 47 U/L ↑，LDH：255 U/L ↑，CK：2075 U/L ↑，CK-MB 12.8 ng/mL ↑，肌红蛋白：248 ng/mL ↑；余常规化验未示异常。

肌电图示：上下肢肌源性损害，下肢稍著；NCV：正常。

双下肢肌肉 MRI：双侧大腿周围肌肉萎缩，以后外侧肌群为著，左侧股骨中段及大转子异常信号。

心脏彩超示：左室前壁、下壁心肌运动可疑减弱。

图 2. 双下肢肌肉 MRI：股内侧肌体积缩小，股直肌、缝匠肌、股薄肌体积相对增大，上述肌肉信号尚可，余肌肉信号脂肪浸润样改变。

诊断分析

1）定位诊断：

患者主要表现为双下肢无力和肌萎缩，腓肠肌假性肥大，肌力减弱，肌张力略低，腱反射正常，血清肌酶（CK、CK-MB、LDH）水平升高，肌电图提示肌源性损害，故病变定位于肌肉。

2）定性诊断：

患者青年男性，10 岁隐袭起病，进行性加重，进展缓慢；表现为双下肢无力、起蹲困难和腓肠肌肥大；血清肌酸激酶显著升高至正常值的数十倍；肌电图提示肌源性受损，神经传导正常；

合并有心肌损害心脏彩超示：左前壁及下壁心肌运动减弱且患者有胸闷症状活动后加重；家族中有两位相似病史男性患者，故定性为进行性肌营养不良症（progressive muscular dystrophy，PMD）。

结合患者发病年龄及临床症状，初步考虑为 Becker 型肌营养不良症或者肢带型肌营养不良症。

图 3. PMD 分型：DMD（Duchenne 型肌营养不良症）；BMD（Becker 型肌营养不良症）；FSHD（面肩肱型肌营养不良症）；EDMD（Emery-Dreifuss 型肌营养不良症）

进一步完善基因检测：

图 4. 多重连接依赖式探针扩增技（MLPA）结果回示：检测到受检者 DMD（NM_004006.2）基因 45-48 号外显子区域存在大片段半合子缺失。

图 5. 高通量测序（NGS）：该样本在 Xp21.1 区域存在片段大小约为 160.92Kb 的拷贝数缺失，为致病性变异。

最后诊断：Beck 型肌营养不良症

治疗：辅酶 Q10 10 mg tid 改善肌细胞氧化代谢，琥珀酸美托洛尔 23.75 mg qd，贝那普利 5 mg qd 减轻心肌重构，患者症状尚无明显缓解。

PMD 诊断流程及鉴别诊断

诊断流程：

图 6. PMD 诊断流程^[5]：MLPA（multiplex ligation⁃dependent probe amplification，多重连接依赖式探针扩增技）；NGS（Next-generation sequencing，高通量测序）

鉴别诊断：

1）BMD 主要与 DMD 鉴别^[4～7]：

表 1. BMD 与 DMD 的鉴别

2）其他还应该与肢带型肌营养不良症 2C、2D、2E、2F 型，脊肌萎缩症 2 型（SMA lI，即慢性 Werdnig-Hoffmann 病），皮肌炎，多发性肌炎鉴别。

讨论与延伸

1）Becker 型肌营养不良（Becker muscular dystrophy，BMD）是抗肌萎缩蛋白基因突变导致骨骼肌进行性萎缩为特征的一种 X 连锁隐性遗传性疾病，临床上以进行性加重的对称性肌无力、肌萎缩、血清肌酸激酶水平增高和腓肠肌假性肥大为主要特征^[1]。

2）抗肌萎缩蛋白基因（dystrophin）位于 Xp21，是至今为止已知的人类最大基因（2500kb），包括 79 个外显子，DMD 编码 dystrophin 蛋白。

抗肌萎缩蛋白主要为细胞骨架蛋白，主要分布在骨骼肌、心肌细胞膜下，与分布于肌细胞膜上的多种糖蛋白共同组成肌营养不良糖蛋白复合体（dystrophin glycoprotein complex，DGC）。

DGC 与肌细胞膜内外的多种蛋白通过特定方式结合，共同维持肌细胞膜结构的完整性，故一旦 dystrophin 蛋白缺失，DGC 明显降低，肌细胞破坏，导致肌纤维坏死肌肉组织纤维化，表现为假性肌肥大和肌萎缩^[2]。

3）相比于 Duchenne 型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD），BMD 较为罕见，新生男婴的发病率为 1:19000，患者出现肌肉症状的年龄更晚，症状较轻，通常能保持行走能力至成年甚至老年^[3]。

4）假性肥大型进行性肌营养不良目前尚无治愈方法，目前提倡多学科综合治疗，但这些治疗手段只能对症治疗，并不能阻止病情的恶化，糖皮质激素，联合维生素 E、辅酶 Q10 可能会有一定作用。

5）若合并有呼吸系统并发症应加强气道管理，沙丁胺醇或可改善肌细胞的氧化代谢。

对于合并有心脏病（扩张型心肌病和心律失常）的患者，ACEI/ARB 类药物具有减少心肌重构的作用，心动过速可用 β 受体阻滞剂；若 DMD 患者的扩张性心肌损害明显影响其射血功能，可使用洋地黄制剂。

外科矫形可预防骨骼肌系统的挛缩和畸形，合理康复治疗应当贯穿肌营养不良患者的整个病程^[4~6]。

此外，专业的遗传学咨询和产前诊断有利于避免这类患儿的出生^[2]。基因治疗和干细胞移植作为新的治疗手段，或可在将来取得新的进展，为 BMD/DMD 患者带来希望^[8]。

专家点评

神经肌肉病一直是大多数神内大夫的痛点与薄弱环节，相比可治性代谢性、炎症性肌病，目前尚不能根治的肌营养不良症面临一临床困局，诊断即结束。

作者向我们展现一 Becker 型肌营养不良（BMD）的诊断过程，目前 BMD 尚无治愈方法，目前提倡多学科综合治疗但这些治疗手段只能对症治疗，并不能阻止病情的恶化，糖皮质激素，联合维生素 E、辅酶 Q10 可能会有一定作用。

期待更多的神内同道来关注并投入到神经肌病领域，更期待肌营养不良症治疗的春天早日到来。

点评专家：陈为安 主任医师 温州医科大学附属第一医院

本文作者｜仝书严 王晓华 陈浪   

指导老师｜许静 主任医师

徐州医科大学第二附属医院

策划｜时间胶囊

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参考资料（上下滑动查看）：

[1] Zhao Wei, Jiang Nan, Li Shuo, 等. 假性肥大型肌营养不良症的遗传学分析及产前诊断 [J]. 中华妇产科杂志, 2019, 54(4):6.

[2] 龙毅, 满秋珊, 李享, 等. Becker 型肌营养不良症导致家族性扩张型心肌病二例 [J]. 中华心血管病杂志, 2020, 48(10):3.

[3] 胡静. 抗肌萎缩蛋白病 [J]. 中华神经科杂志, 2019, 52(6):9.

[4] 中国假肥大型肌营养不良症诊治指南 [J]. 中华神经科杂志, 2016(1):17-20.

[5] 北京医学会罕见病分会, 北京医学会神经内科分会神经肌肉病学组, 中国肌营养不良协作组. Duchenne 型肌营养不良多学科管理专家共识 [J]. 中华医学杂志, 2018, 98(35):12.

[6] Restrepo, S. New treatment alternatives for Duchenne and Becker muscular dystrophy[J]. Neurology, 2004, 62(6):E10.

[7] 许田田. 假性肥大型肌营养不良的治疗进展 [J]. 中国当代儿科杂志, 2015, 17(3):5.

[8] Dumont N A , Yu X W , Maltzahn J V , et al. Dystrophin expression in muscle stem cells regulates their polarity and asymmetric division[J]. Nature Medicine, 2015, 21(12):1455-1463.