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一、疾病概述 假肥大型肌营养不良症( pseudohypertrophic muscular dystrophy)，是一种严重的神经肌肉疾病，是进行性肌营养不良中最常见，也是小儿时期最常见、最严重的一型[1]。多见于学龄前和学龄前期，分为杜氏肌营养不良( Duchenne muscular dystrophy．DMD)和贝克肌营养不良(Becker muscular dystrophy，BMD)，其中DMD病情严重。DMD发病率为1/6 291～1/3 802活产男婴[2]，BMD仅为其1/10。研究发现两者均是由于抗肌萎缩蛋白基因（dystrophin基因，亦称DMD基因）突变所致[3]，其主要的突变类型为基因的部分缺失或重复，占全部突变基因的50%～70%，引起肌纤维膜的稳定性下降，从而导致肌纤维不同程度的坏死、变性和再生，伴随肌纤维肥大、萎缩和间质的结缔组织增生，一般没有炎症细胞增生的病理改变。属X-连锁隐性遗传病，一般是男性患病，女性携带突变基因。然而实际上，仅2/3患者的病变基因来自母亲，另1/3患者是自身抗肌萎缩蛋白基因的突变，此类患儿的母亲不携带该突变基因，与患儿的发病无关。抗肌萎缩蛋白位于肌细胞膜脂质中，对稳定细胞膜，防止细胞坏死、自溶起重要作用。定量分析表明，DMD患者肌细胞内抗肌萎缩几乎完全缺失，故临床症状严重，而抗肌萎缩蛋白数量减少则导致BMD，后者预后相对良好，病程进展相对缓慢。由于该蛋白也部分地存在于心肌、脑细胞和周围神经结构中，故部分患者可合并心肌病变、智力低下或周围神经传导功能障碍。 二、临床特征 主要表现包括： (1)缓慢进行性加重的对称性肌无力、肌萎缩和运动功能倒退，一般5岁后症状开始明显，大多数13岁丧失独立行走能力，20岁左右出现咽喉肌肉和呼吸肌无力，声音低微，吞咽和呼吸困难，最后因呼吸衰竭或心力衰竭而死亡；BMD病情变化多样，进展相对缓慢，在首次发病15～20年后仍可有行走能力。 (2) Gower征阳性：由于腹肌和髂腰肌无力，患儿子仰卧起坐起立时必须先翻身转为俯卧位，依次屈膝关节和髋关节，并用手支撑躯干成俯跪位，然后以两手及双腿共同支撑躯干，再用手按压膝部以辅助股四头肌的肌力，身体呈深鞠躬位，最后双手攀附下肢缓慢地站立，因十分用力而出现面部发红。 (3)假性肌肥大：90%患儿会出现，以腓肠肌最明显，三角肌、臀肌、股四头肌、冈下肌和肱三头肌等 也可发生。因萎缩肌纤维周围被脂肪和结缔组织替代，故体积增大而肌力减弱。 (4)广泛肌萎缩，早期即有骨盆带和大腿部肌肉进行性萎缩，当肩胛带松弛形成游离肩。因前锯肌和斜方肌萎缩无力，举臂时肩胛骨内侧游离胸壁，两肩胛骨呈翼状竖起于背部，形成“翼状肩胛”，在两臂前推最明显。 三、 诊断 根据阳性家族史、典型的临床表现、肌电图、肌肉活检及基因检测结果可明确诊断。 1．血清酶学检查 血清肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)及肌酸激酶同工酶(CKMB)水平可显著升高（正常值的20～100倍），其他血清酶如门冬氨酸氨基转氨酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)等在进展期均可轻度升高。在DMD晚期，因患者肌肉严重萎缩，可出现血清肌酸激酶明显下降。 2．肌电图 具有典型的肌源性受损的表现。用针电极检查股四头肌或三角肌，静息时可见纤颤波和正锐波；轻收缩时可见运动单位时限缩短，波幅减低，多相波增多；大力收缩时可见强直样放电肌病理干扰相。周围神经传导速度正常。 3．遗传学诊断 应采用多重连接探针扩增技术( multiplex ligation-dependent probe amplification．MLPA)检测方法可检测DMD基因79个外显子的缺失或重复；DNA测序可明确DMD基因的点突变和微小突变。当明确先证者和突变类型后，可应用聚合酶链反应( PCR)对家系其他成员进行已知突变位点的监测。通过错配接合蛋白质截短测试法、单一引物核酸扩增技术／内部引物测序、变性高效液相色谱法，则可以发现更多抗肌萎缩蛋白基因的小突变。 4．肌肉活检 显微镜下见肌纤维轻重不等的广泛变性坏死，间有深染的新生肌纤维，束内纤维组织增生或脂肪充 填，可伴有肌纤维变性、坏死和吞噬现象。应用dys抗体免疫组织化学显示肌纤维膜不着色。 5．肌肉MRI扫描 受累肌肉出现不同程度的水肿、脂肪浸润和间质增生，呈“蚕食现象”。 6．其他检查 X线、心电图和超声心动图检查可了解DMD患者的心脏受累程度。肺功能监测可了解肺活量情况。心功能减弱随年龄增长而逐渐加重，10岁以后应每年做1次心肺功能检测。 四、鉴别诊断 1．BMD 临床表现与DMD相似，伴有血清肌酸激酶水平显著升高、腓肠肌假性肥大。但发病年龄较晚，病情进展缓慢，通常16岁以后尚可行走；肌肉活检行dys染色酉见部分肌肉染色阳性。 2．脊髓性肌萎缩 本病是由于5q11-13位点上运动神经元存活基因缺失而引起脊髓前角细胞变形。临床表现为进行性骨骼肌萎缩和肌无力。婴儿型患者生后即发病，不存在鉴别诊断的问题。但少年型脊髓性肌萎缩常在2～7岁发病，有对称分布的四肢近端肌萎缩，多伴有肌束震颤，肌电图为神经源性损害，有巨大电位；肌肉活检结果为神经源性肌萎缩，肌酸激酶（CK）基本正常。 3．皮肌炎 儿童皮肌炎因四肢近端无力和肌酶水平升高需与DMD进行鉴别。但皮肌炎主要表现为眼睑、眼周和关节伸面有红色斑疹、四肢近端无力，肌酶升高，肌肉活检存在束周萎缩，皮肤和肌肉存在免疫反应所致的微血管损害，应用免疫抑制剂有效。 4．慢性多发性肌炎 本病无遗传史，病情进展较快，常有肌痛，血清肌酶增高，肌肉病理符合肌炎改变，用皮质类固醇治疗有效。 5．肌萎缩侧索硬化症 有手部小肌肉无力和萎缩，还与肌肉跳动、肌张力高、腱反射亢进和病理反射阳性。 五、治疗 提倡多学科综合治疗，以神经科医生为主，联合呼吸科、心内科、康复科、心理科的医生、DMD专职护理人员和社会工作者，在病情的不同阶段进行相应的处理和指导‘q。每半年检查DMD患者的身体状况，并对治疗进行评估。积极的对症和支持治疗措施有助于提高患儿的生活质量与延长生命。预防DMD患者最有效的措施莫过于产前诊断，尤其是胚胎植入前遗传学诊断(PCD)，这是杜绝患儿出生的有效措施。 1．药物治疗 (1)糖皮质激素：泼尼松0.75 mg/(kg．d)，可延长患者独立行走的时间[5]。 (2)其他药物：口服维生素E、鞴酶oio，可能会有一定作用。 2．其他治疗 细胞治疗、基因治疗尚处于研究阶段，其治疗前景是比较乐观的[6]。2016年9月20日FDA宣布Sarepta新药eteplirsen用于治疗DMD。Eteplirsen是用来解决DMD潜在的病因。它通过修复mRNA的阅读框，使得产生一种更短的功能型肌萎缩蛋白。Eteplirsen利用Sarepta特有的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸和外显子跳跃技术跳过肌萎缩蛋白基因的51号外显子。细胞治疗、基因治疗主要是纠正基因缺陷，修复有功能的抗肌萎缩蛋白(dystrophin)蛋白的表达，减慢疾病进展，改善DMD患者的生活质量。 六、典型病例 患儿，男，6岁，来自江苏省徐州，因“行走不稳2年余”。2年来出现双下肢无力，步态摇摆，上阶梯困难，易摔跤，无肌肉疼痛，无发热，无吞咽困难。出生史无殊。生长发育史：智力一般，10个月会翻身，1岁会坐，l岁半会说话、会走。查体：身高：115 cm，体重：22 kg，脉搏：82次／分，血压：110/65 mmHg，神清，检查合作，患儿仰卧位至直立位的动作为先翻身呈俯卧位，屈膝关节及髋关节，并用手支撑躯干成俯跪位，然后以双手及双腿共同支撑躯干．再用手按压膝部以辅助股四头肌的肌力，身体呈深鞠躬为，再支撑躯干，最后才达到直立位置。双侧腓肠肌肥大。肌力5级。辅助检查：AST 392 U/L，LDH 1 733 U/L，LDH l 302 U/L，CK 41 020 U/L，CKMB 396 U/L。肌钙蛋白T 137. 50 U/L。肌源性电生理改变。血沉3 mm/h。行基因检查结果提示：DMD基因突变检测结果检测到DMD基因第19到52号外显子的缺失，可能严重影响基因编码的抗肌萎缩蛋白的结构和功能，进而导致疾病。经查询基因突变数据库(HGMD)和相关文献，该类型变异在国际上尚未见报道。 治疗及其转归：治疗上予泼尼松治疗，同时补充钾、钙和维生素D，配合康复训练。 |
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