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谜 父亲的去世一直是个谜。 1993年，林腾10岁。现在回想，记忆中许多场景已经褪色，但那天他记得很清楚。 在老家安徽北部的村庄，腊月里天寒地冻，父亲外出替人看守果园，出门时与平日并无两样，夜里被人送回家，却没了气息。 林腾听大伯说，父亲是“憋死的”。 “他嗓子肿得厉害，到附近一间诊所去看，医生以为是扁桃体发炎，开了点消炎药，就叫他回去。吃过药后，人还是难受，又跑到诊所去拍门叫人，医生出来时，人已经救不回来了。”寥寥几句，讲完了父亲最后的遭遇。  大伯记得，父亲像这样突然地发病，在他没结婚时也有过一次，“嗓子里起了一个大水泡，憋得人脸发紫。”只是那次有惊无险，“水泡”慢慢消了下去。 家人已经习惯对父亲去世的话题避而不谈。“人家问起父亲的死亡，我们都答不上来，只能说得了怪病，人突然就没了。” “怪病”到底是什么，没人讲得清楚，林腾也只能尽力回忆父亲的日常，记着他的习惯与经历，企图能在某一刻拼凑出缘由，知道他的生命究竟如何被夺走。 在林腾的记忆中，父亲肚子痛得频繁，疼到呕吐也是常事。这病症看起来倒不奇怪，包括母亲在内，大家都以为他患的是“胃病”，给他用过许多中药。稀奇的是，他还常常手脚发肿，“肿到透光的程度，表皮被撑开，很大、很亮，就像馒头一样。”  25岁那年，林腾发现自己也出现身体局部的肿胀，就像父亲曾经那样。 那时他已离开老家，到浙江谋生，成了一名海员。他发觉，每当自己用扳手、螺丝刀等工具用力地扳或拧，手掌受到压迫力，夜里或次日手就会肿起来，一两天之后，肿胀再消退下去。这种情况在一年内出现了三、四次。 林腾到杭州市的医院做了过敏原筛查，检测结果均显示为阴性。医生开了富马酸酮替芬片（注：用于过敏性鼻炎，过敏性支气管哮喘的非处方药药品），嘱咐他发生肿胀时服用，他用过几次，却觉得没什么效果。 之后五、六年间，碰上手脚发肿，林腾都只能等着肿胀自行消退。直到2013年，又一次，“手肿得像个蛤蟆”，妻子带他去见相熟的皮肤科医生，想问问还有哪些就医方向。 听过症状后，医生拿出一本厚书，林腾瞄见，他翻看的章节是“遗传性血管性水肿”，里面有句话写道：“可能会引发致命的喉头水肿。”  （林腾肿起的手。患者供图） 林腾立马想到父亲，他怀疑父亲得的就是这个病，自己也一样。但医生头一次接触这样的病例，不知道应该如何诊断和治疗，得到“线索”之后，林腾只能上网查有关“遗传性血管性水肿”的信息。 他搜到了一个同名QQ群，群里只有十多个人，群主来自吉林延边，他自称是遗传性血管性水肿确诊患者，告诉林腾：“你一定要到北京协和医院找张宏誉教授，全国只有他一人能确诊。” 林腾对他笃定的建议半信半疑，还有点担心他是“医托”，一直没有行动。直到这年年底，手掌再次肿起来，指头粗得像胡萝卜，他连抓、握的动作也做不了，“情绪一下低落起来，很想知道这到底是什么毛病。”他下了决心，无论结果怎样，都要去找张宏誉瞧一瞧。  （林腾肿起的手。患者供图） 他仍记得确诊那天的场景。“张医生开了门往外张望，问遗传性血管性水肿的那人来没来。”诊室外许多人排着队，林腾却被直接叫了进去，“他知道我们是特殊的病人。” 距离父亲去世已有20年，那是谜题被解开的时刻，也像命运被宣判的时刻。林腾特地打开手机录音，不想错过医生的任何一句话。 张宏誉看了抽血化验单，告诉林腾，他患的正是“HAE”，即遗传性血管性水肿。 他给他开了药品“达那唑”，这种弱雄激素对HAE有预防作用，林腾摸索到适合自己的用药量，目前一个礼拜服用两粒，基本不再发病。 幸与憾 如果说HAE在林腾身上只是“略施了拳脚”，那么它扑向陈立崇时，则像猛兽一般，差点将他吞噬。 1978年出生的陈立崇，早在8岁时就出现过皮肤肿胀。“那时在河北农村老家，最开始肿的是生殖器部位，村里医生都看不出是什么毛病，也不疼，一般肿上两天就恢复正常，家人也不在意。”  到了十七、八岁，陈立崇出现肿胀的次数变多，一年肿六、七次，肿胀的部位也不确定，有时手肿、脚肿，有时还出现肠胃水肿，发作起来，上吐下泻，无法进食。 “那些年，我对待这个病已经是心灰意冷。在老家保定市，几乎每一家医院我都去看过，但都找不出病因。”陈立崇说，肿胀往往每次只发生在一个部位，例如肿一只手臂或一条腿，25岁那年，有一回肿得厉害，两条腿都鼓起来，像吹涨的气球。他心里害怕，就到北京协和医院挂了号。 两条肿得老高的腿，过了两天又自动消肿。陈立崇没等到检测结果出来就回了老家，让朋友帮忙取检测报告。医生看过报告，向朋友嘱咐：“这个病，肿哪儿都没事，就是脖子不能肿，如果脖子肿了，一定要去医院。”  （肿起的脚。患者供图） 往后五年，陈立崇又经历了反反复复的肿胀。肠胃水肿痛得无法忍受，他就到医院打吊瓶，脚肿得穿不上鞋，就涂上消肿清淤的药，在家躺着休息。他不再期望治疗或缓解肿胀带来的痛苦，只试图和它“和平相处”，“只要它不耽误我的生活，我就不去管它。” 2008年，碰上牙疼，按老家的土方法，陈立崇吃了一片避孕药（注：他后来才得知，避孕药是HAE患者的禁用药物）。 “一开始只是牙龈肿，后来整张脸、整个头都肿起来，夜里睡觉时，觉得憋得慌，出气也不均匀。”他想起医生嘱咐过，一旦出现头部肿胀，很可能肿到脖子，要提前赶到医院急诊室，准备好呼吸不畅时切开气管。凌晨两点多钟，妻子开车带他奔向医院。  办住院手续时，陈立崇的头已经肿大了一倍，“这一关恐怕过不了了。”他开始向身边的朋友交代后事，没说几句话，就憋得出不了气，眼前一黑，晕倒在病房里，等醒来时，见自己衣服被剪开，脖子上已经插了管。 从鬼门关里走了一遭，陈立崇一面觉得自己幸运，一面觉得“自己的心变'小’了。”以前总把“肿”不当回事，现在他迫切地想查清自己得的究竟是什么病。 听保定的医生说，要看这个病，还得到北京协和医院免疫科或变态反应科挂号。刚好又遇上手肿，他找到北京协和医院的支玉香大夫看诊，支玉香是张宏誉的学生，她看过血液检测报告，确诊陈立崇患的是HAE，这时离他第一次发病已过了22年。 和大多数患者求医多年后确诊时的轻松不同，余琳感受到更多的是遗憾。她的母亲在四年前去世，也是因为HAE。 “母亲时常肚子痛，医生解释说是神经性的，我们也只能这样理解。”余琳说：“那一次她发肿比较严重，肿到脸上，去医院打了激素以后回到家，凌晨又发作起来，肿到喉咙，造成了窒息。”  余琳一直以为，母亲去世与她当时情绪低落、免疫力下降有关。让她没想到的是，母亲常出现的肚子痛和夺走她生命的喉头窒息是同一原因造成。她也不知道，原来自己从中学时就开始出现的手脚肿胀、肚子痛和母亲的症状也源于同一种疾病。 直到今年5月，姐姐偶然给余琳推了一篇微信公众号“邵逸夫医院”上发布的文章《什么病这么离奇？30年了没有医生能诊断清楚》，文中描写道：“张阿姨的痛发作的时候，肚脐周围像拧毛巾似的绞痛厉害，东西也不能吃，一吃就要吐，肚子里还会跑出水来，过几天腹痛好转后肚子里的腹水也随之消失…… 还有一个奇怪的现象是，张阿姨经常会出现四肢局部、眼睛、嘴巴等地方的水肿。”余琳看过之后，觉得与自己发病时的症状很像，她到杭州邵逸夫医院去检查，最终被确诊为HAE。  这时距离余琳第一次出现肿胀已经过了30多年。她才明白，母亲和自己一样，都是HAE患者。 “母亲以前也出现过脸肿，通常肿胀会慢慢消退下去。那次却没有，在不了解这个病的严重性的情况下，我们把母亲从医院接回家，导致了最坏的结果，我始终觉得这是最大的遗憾。” 隐藏 HAE患者是“绝对少数派”，目前全国明确诊断和治疗中的患者仅有约500人，而据国外文献报道，HAE的发病率约为1.5/100000[1]，这也意味着，有将近20万身患HAE的人或许并不知道所患疾病的危险性，继而可能导致悲剧的发生。  1888年，现代医学之父William Osler医生首次描述HAE，称“此病具有非常强的遗传倾向，水肿可以发生在任何部位，具有局限性，伴有胃肠道症状”，认为该病病因不清。随着对C1酯酶抑制物（C1-inhibitor,C1-INH）的认识[3]，医学界才逐渐对HAE发病机制有了深入了解。 2019年刊发在《中华临床免疫和变态反应杂志》上的文章《遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识》中介绍，HAE发病是由于C1-INH、FXII、ANGPTI、PLG基因突变，导致相应的蛋白质水平和（或）功能异常，进而引起缓激肽等水平增高，毛细血管扩张，最终导致水肿的发生。 根据致病机制不同，目前国际上将HAE分为C1-INH缺乏型（HAE-C1-INH）和非C1-INH缺乏型（HAE-nC1-INH）。HAE-C1-INH型的发病机制是由于C1-INH基因突变导致C1-INH蛋白浓度缺乏或者功能缺陷，临床上分为1型和2型。 HAE1型患者C1-INH浓度及功能均降低，约占85%，HAE2型患者C1-INH浓度正常或增高, 但功能降低，约占15%。 由于是常染色体显性遗传性疾病，父母患有HAE的，其子女患病概率是50%。相关研究发现，75%的HAE病例通过遗传发生，25%的发展是由于基因突变导致[2]。 HAE患者通常在30岁前起病，青春期加重，以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征，水肿常呈急性发作，一般3至5天自然缓解。 其发作与轻微外伤、情绪波动、感染，气温骤变以及月经、雌激素型避孕药等有关。水肿可发生在身体任何部位, 以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。 最危险的发作情况当属呼吸道水肿，即喉头水肿，如果抢救不及时，可致窒息死亡，从水肿发生到窒息的平均时间为4.6小时，我国约有58.9%的HAE患者发生过喉头水肿，致死率最高可达40%。  这也是医生反复叮嘱确诊患者“肿哪儿都没事，就是脖子不能肿”的原因。北京协和医院教授张宏誉在上世纪80年代诊断了国内第一例遗传性血管性水肿，从此他一直关注HAE患者群体。2015年，张宏誉去世，他的学生支玉香接过了为HAE奔走呼吁的重担。 由于HAE相对罕见，公众和医生对其认知度低，患者经常被误诊、误治，尤其当水肿发生于胃肠道，会有类似急腹症的表现，常被误诊为阑尾炎等，导致急诊进行不必要的腹部手术。北京协和医院的研究显示，HAE患者从发病到明确诊断需要12.64年。 未被确诊前，余琳曾被妇科诊断为盆腔炎，注射消炎药以“对抗”胃肠道水肿的痛苦。其实她早就发觉，药物对她的病症并不起作用，“最后还是只能窝在家里，吐个一整天，然后昏睡，不进食也不喝水，慢慢熬到不痛。” 另一名确诊患者秦路则被内科诊断为胰腺炎，“医生见我肚子里有'积液’，安排我住院，准备手术，结果第二天抽积液时，发现抽不出来，那时胃肠道水肿已经消退。”秦路这才“幸运”地逃过剖腹探查。 浙江大学医学院附属第二医院过敏科副主任汪慧英曾在翻阅文献时见过有HAE病例被剖腹七次，仍没查出患上哪种疾病。她为这些患者的经历忧心，却在很长一段时间内找不到帮助他们的办法。 十年前，汪慧英第一次接触HAE病例，一名女患者自称是遗传性血管性水肿患者，想找汪慧英开具弱雄激素进行预防。 那是汪慧英第一次听说HAE，她觉得稀奇，查阅了许多文献，从此遇见有疑似症状的患者，她都建议他们去北京协和医院进行诊断，北京协和医院变态反应科曾经是国内唯一能够诊断HAE的科室。 但在患者确诊之后，当时无药可治的情况又让汪慧英觉得无奈。HAE的治疗分为急性发作期治疗和预防性治疗。在国内缺少治疗HAE急性发作药物的时期，只能依靠输入冻干新鲜血浆使水肿消退。 由于HAE是罕见病，也受困于医院血液短缺，汪慧英团队为患者申请血浆的尝试从未成功过。预防性治疗药物弱雄激素则有导致女性男性化、月经紊乱、骨质疏松、情绪不稳定、发胖等的副作用，不少女性HAE患者因此抗拒服用。 许多HAE患者在确诊后，即便能学会接受频繁出现的肿胀，与身体达成和解，却也不可避免地在某些时刻发觉自己与常人的不同，再次陷入抑郁的情绪。 对陈立崇来说，这一时刻发生在老家村庄，人们问起他的病情时，“我只能一句带过，回答说已经在协和医院看好了。”陈立崇说，“如果村里人听说这是遗传性的疾病，他们自然会有偏见，对（我的）小孩不好。” 对余琳来说，这一时刻发生在她受到亲人、朋友关心时。“母亲在世时，我们也常嘱咐她，不要太累，吃东西要小心，总以为她是没照顾好自己才得了病，对她免不了有说教。 现在我自己体会到，这种出于关心的说教，实际上会让病人产生一种精神上的压力。”余琳说：“这让我总会记得自己是病人，也总担心下次出门时，水肿又发作。” 对林腾来说，这一时刻发生在他与妻子商量是否要二胎时。妻子果断否决了他“生二胎”的提议，原因正是“担心孩子遗传HAE”。 正因为这些时刻，他们更愿意隐藏自己，在不发病时选择性地忘记自己是一名“HAE患者”。 看见 秦路不喜欢“等待”，他更想主动争取外界对HAE患者的关注。“这个群体其实很大，可外界都找不到我们。”他说：“我想让更多人知道我们在哪。” 肿胀发作时的模样是许多HAE患者不愿提及的“伤痕”，但秦路愿意向人描述自己发病时的样子，他觉得这能帮助潜在患者认识发生在自己身上的症状。 （秦路肿胀发作时。患者供图） “《东成西就》里梁朝伟的模样，香肠嘴、大耳朵，那只能算我水肿的早期阶段。”在各类肿胀当中，最让秦路难接受的就是“面部肿胀”，“要是整张脸肿起来，那可比医学教科书图片上展示的HAE患者要严重得多。” 今年3月，浙江大学医学院附属第二医院过敏科医生姚我见到肿胀发作时的秦路时，吓得连说话都颤抖。那也是她第一次见到HAE患者发作。 “其实我们以前见过面，但那次，我已经完全认不出他。”姚我记得，当时她一面强作镇定地和他聊天，一面在心里做准备，生怕等会儿他水肿到呼吸道，需要切开气管。 秦路也记不清这次发作是在什么情况下出现。此前有段时间，他记录了每次肿胀的细致情况，记下在肿胀发作前自己吃了什么、几点钟睡觉等信息，笔记本写满了半本，他还是没有找到发病的规律。 （秦路肿胀发作时。患者供图） 这次的肿胀是从额头开始的，往下就到了眼皮，眼皮肿到“透明”，又肿到脸颊和鼻子，鼻头上翘，鼻孔被撑得老大，接着就是上嘴唇，当嘴唇开始发肿时，秦路的妻子忍不住笑了，“就像猪八戒一样。”她打趣他。她知道那时，他已经开始紧张，再肿下去，很快就到呼吸道。 下嘴唇肿了一半，嘴唇的左右两边已经胀得“高高的”，留下了中间一小片。秦路从这天凌晨开始感觉到额头的肿胀，直到现在，肿胀已经在面部“肆虐”了16个小时，下午6点钟，他伸手摸了一下自己的脸，肿胀终于停止了。 “肿”伴随了秦路10年，对于外人的眼光，他已不再在意。“每个人都有身体上的缺陷，这是天生的，我并不觉得羞耻。”他说，尽管曾给同学、朋友留下“体弱多病”的印象，“但其实拿出病例本来看，除了HAE发作之外，我也是一个身强体壮，少进医院的人。” （在北京协和医院确诊让秦路如释重负，那次求医也变成他的“愉快旅行”。患者供图） 他在意的是，许多和他一样的患者，被打上“得了怪病”的标签，更担心有些患者遇到喉头水肿的情况，在不知情的状况下被病魔夺走生命。 “有名还在读研究生的患者，他出现喉头水肿时，医生说了一句，做完气管切开手术会留下伤疤，家属为此犹豫了几分钟，人就不行了。”秦路说，“原本都是能够避免的悲剧，却白白失去了救命的机会，这类故事，我们听的太多了。” 好在近些年，随着社会公众和政府对罕见病及罕见病群体面临问题的关注，HAE有了更多被看见的机会。 2018年5月，国家卫健委等部门制定的《第一批罕见病目录》中收录了HAE[4]。终于等来红头文件，秦路还记得目录公布那天，患者群里热闹极了。“至少大家以后拿预防药，或急性发作到急诊室时，更方便跟医生沟通。” （秦路现在用的预防药。患者供图） 目前，除了北京协和医院外，浙江大学医学院附属第二医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、江苏省人民医院、广州医科大学附属第二医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、四川大学华西医院等几家大型三甲医院也可以诊断HAE。 汪慧英担任浙江省医学会变态反应分会主任委员、浙江省罕见病工作组HAE工作组组长，她介绍，浙江大学医学院附属第二医院目前有2000个HAE免费检测名额。 “我们遗传性血管性水肿工作组也从今年开始进行培训工作，集合各市县急诊科、皮肤科、五官科医生进行培训。”汪慧英说：“让HAE被更多人看见，首先要做到让医生们了解，遇到这类罕见病患者，应该如何去处理，以及如果无法处理，应该往哪里转诊。” 2020年12月，全球首个用于HAE长期预防治疗的单克隆抗体药物拉那利尤单抗注射液也获批进入中国，适用于12岁及以上患者预防HAE的发作。“但药品价格高昂，一年要花费150万。”秦路称，“很少有患者能承担这份经济压力。” 2021年4月，用于治疗成人、青少年和2岁以上儿童HAE急性发作的醋酸艾替班特注射液也在中国上市，患者可在接受医疗卫生专业人士皮下注射技术培训后自我给药，注射液价格为9960元/支。 有HAE确诊患者密切关注着这个药物，国外的对照研究数据显示，醋酸艾替班特注射液治疗急性HAE发作，几乎100%的患者得到缓解，中位HAE症状开始缓解的时间为2.0到2.5小时。对于可能出现喉头水肿的患者来说，这可谓“救命药”。 更多人却只是观望，HAE患者不能预估自己发病的时间，除了近万元的昂贵价格外，他们还要承担药物过期的风险。 秦路一直祈祷，希望有更好的消息出现。2021年国家医保药品目录调整牵动着他的心，12月4日凌晨，他发来信息，“HAE急救药这次谈进国家医保了，第25号。”74个新增纳入药品名单中，第25号谈判新增药品赫然写着“醋酸艾替班特注射液”。 医保报销比例也在2022年1月公布。秦路抑制不住喜悦，“这次进医保的罕见病药，我们就在其中，而且现在又下降一半，4330元，还能进入医保，这意味着患者不仅有药可用，还触手可及，在承受范围内。” 这一次，HAE的患者们不仅被看见，而且，真的迎来了春天。 （除汪慧英、姚我外，文中人物均为化名。） 参考文献 [1].支玉香, 安利新, 赖荷,等. 遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2019. [2].国家卫生健康委员会，罕见病诊疗与保障专家委员会办公室（北京协和医院）. 罕见病诊疗指南（2019版本）. 2019; 38–189. [3].支玉香. 遗传性血管水肿的临床及C1抑制物基因突变的研究[D]. 中国协和医科大学, 2003. [4].国家卫生健康委员会，科学技术部，工业和信息化部，国家药品监督管理局，国家中医药管理局. 第一批罕见病目录，国卫医发（2018）10号. 作者：申一 编辑：吴家翔、张杰、叶正兴 排版：韩宁宁 | 校对：武宜和 运营：李永敏 | 统筹：叶正兴
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