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以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的新型免疫治疗进入中国已经4年了，不仅引领着肿瘤治疗的风向，而且深刻改变了肿瘤治疗的临床实践。 随着多款国产程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂的上市和进入我国医保目录，免疫治疗的价格越来越亲民，已经成为广大肿瘤患者的一线治疗选择。 目前，在县一级医院里，ICIs都已经得到了普遍的应用。关于免疫治疗的时机，其实在业内早就已有共识，那就是早用、多用。然而，仍有少数医生或患者家属因为各种原因，并没有把ICIs放在一线使用。为解答这些问题，中国医学论坛报特别邀请武汉大学人民医院章必成教授进行深入阐述。  武汉大学人民医院光谷院区肿瘤科 副主任，主任医师，博士，硕士生导师 国家卫生健康委员会能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委 中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员兼肿瘤伴随诊断与治疗专家组副组长 中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会早期临床试验研究协作组副组长 湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员《CSCO ICIs相关的毒性管理指南》编写组专家《CSCO ICIs临床应用指南》编写组专家 免疫治疗的机制是调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞。免疫治疗通常可分为主动免疫治疗（如肿瘤疫苗等）、被动免疫治疗（如单克隆抗体、过继性细胞治疗等）和非特异性免疫调节剂治疗（如细胞因子、ICIs等）。 其中，ICIs的作用原理是用工程化单克隆抗体拮抗被肿瘤细胞利用以阻碍抗肿瘤应答的免疫检查点（如PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3和LAG-3等）通路，从而增强抗肿瘤应答。目前，已经用于或即将用于临床的ICIs主要包括PD-1/PD-L1抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（TIM-3）抑制剂和淋巴细胞活化基因3（LAG-3）抑制剂等。 ICIs发挥抗肿瘤效应的根本是T细胞激活。在经历肿瘤细胞表达和释放肿瘤抗原、抗原呈递细胞处理和呈递肿瘤抗原之后，T细胞在淋巴结内得以启动和激活；之后活化的T细胞释放入血，在经历迁移、渗透和识别肿瘤细胞之后，最后杀死肿瘤细胞。 值得注意的是，T细胞在被激活之后，一部分分化成效应T细胞，直接发挥杀伤作用，另外一部分则分化成记忆T细胞，长期在患者体内存活，在再次遇到肿瘤抗原之后，分化成效应T细胞。这就是ICIs为何能导致部分患者长期生存的原因。 基于上述理论，我们可以得知，效应T细胞的高活性和记忆T细胞的形成是ICIs取得良好疗效的基础。在免疫编辑的过程中，处于免疫清除和免疫平衡阶段的患者体内的效应T细胞活性优于处于免疫逃逸阶段的患者，记忆T细胞的数量也会更多。 换句话说，无论对于哪一期的肿瘤患者而言，如果早期使用ICIs，更容易克服和纠正免疫逃逸，使机体恢复到免疫清除和免疫平衡阶段。因此，肿瘤患者接受ICIs的时机越早越好。  单药一线免疫治疗 优于二线治疗 临床实践已经证明，对于晚期肿瘤而言，一线使用ICIs的疗效优于二线或后线使用。以非小细胞肺癌（NSCLC）单药治疗为例，KEYNOTE-024、KEYNOTE-042研究显示，帕博利珠单抗一线单药治疗PD-L1 ≥50%和≥1%晚期NSCLC的5年总生存（OS）率分别达31.9%及16.6%。这两个数据都高于二线使用帕博利珠单抗（KEYNOTE-010研究）的结果，即TPS≥ 50%和TPS ≥1%患者的5年OS率分别为25.0%和15.6%。 虽然这种非头对头的不同线数的数据比较尚不能完全说明问题，但是在每个临床研究中，研究组和对照组的比较都有非常显著的统计学差异。 免疫联合治疗是大部分 晚期肿瘤患者一线治疗 对于大部分晚期肿瘤而言，免疫联合治疗（包括免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成药物或双免疫治疗等）早就成了标准的一线治疗。以晚期NSCLC为例，无论是国产PD-1抑制剂还是进口PD-1抑制剂，无论是PD-1/PD-L1抑制剂还是CTLA-4抑制剂，各种联合模式都已经取得了非常不错的成绩，在国内外获批大量的一线治疗适应证。 对晚期肝癌、肾癌而言，免疫联合抗血管生成药物则是主要的一线治疗联合选择。此外，双免疫治疗在晚期肾癌、NSCLC、胸膜间皮瘤、恶性黑色素瘤、结直肠癌等多种肿瘤中已经获批一线治疗的适应证。 ICIs在部分局部晚期 肿瘤治疗中非常重要 对于部分局部晚期肿瘤患者，ICIs也可以尽早介入。PACIFIC研究旨在评估度伐利尤单抗在经含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的局部晚期NSCLC患者中巩固治疗的疗效。2017年，该研究公布了首个结果，即同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存（PFS）期显著优于安慰剂组，并很快地改写了临床实践。该研究近期报道5年生存率可达42.9%，且1/3的患者在5年时仍处于无进展生存状态。 可手术肿瘤患者能从 围手术期免疫治疗中获益 新辅助免疫治疗在可手术的NSCLC、食管癌、乳腺癌患者中也取得了明显的成绩。近年已陆续有多项临床研究报道ICIs单药或联合化疗、双免疫治疗应用于NSCLC新辅助治疗使接受手术患者的主要病理学缓解（MPR）达新辅助化疗的2倍，且安全性良好。2021年，Ⅲ期CheckMate 816研究显示纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗显著改善了病理学完全缓解（pCR）率。2022年3月4日，基于Ⅱ期NADIM研究，美国食品与药物管理局（FDA）批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC成人患者新辅助治疗。 辅助免疫治疗不仅在NSCLC，而且在食管癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、尿路上皮癌、肾癌等肿瘤中都取得了成功。以NSCLC为例，基于IMpower 010研究，2022年3月16日，NMPA批准阿替利珠单抗单药用于≥1%肿瘤细胞PD-L1染色阳性、经手术切除及以铂类为基础化疗后的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗。最近，KEYNOTE-091研究也证实，无论PD-L1表达水平，帕博利珠单抗联合或不联合辅助化疗作为手术切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗，显著改善了患者的无病生存期。 综上所述，理论研究和临床实践一致表明，在遵循循证医学证据的基础上，免疫治疗应该早用、多用，而不是将其作为肿瘤患者的最后一根“救命稻草”。 |
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