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摘要 过敏性肺炎（HP）是一种免疫介导的间质性肺病，由对吸入暴露的异常反应引起，在某些情况下主要导致 T 细胞介导的炎症、肉芽肿形成和纤维化。HP 通过暴露识别、磨玻璃影、小叶中心结节和马赛克衰减的 HRCT 发现以及纤维化病例中的牵引性支气管扩张和蜂窝状结构来诊断。其他检测包括血清 IgG 检测是否存在抗原暴露、支气管肺泡灌洗液淋巴细胞增多症和肺活检显示肉芽肿、炎症和纤维化，增加了诊断的信心。HP 的治疗包括避免相关暴露、免疫抑制和特定病例的抗纤维化治疗。 1 介绍 过敏性肺炎 (HP) 是一种免疫介导的间质性肺病 (ILD)，由吸入暴露于低分子量化合物引起，发生在易感个体中。过敏性肺炎可能以两种形式出现：急性、主要为炎症性 HP（非纤维化 HP）和慢性或纤维化 HP（纤维化 HP）。一些患者会经历自限性的急性 HP 病程，而其他患者，如果有足够的时间和暴露，将从非纤维化疾病进展为纤维化疾病，还有一些患者可能出现已确定的纤维化 HP，而没有明确的急性暴露发作。这表明 HP 的病理生理学是由抗原暴露、异常免疫机制和遗传倾向等复杂途径造成的。 1.1 流行病学 报告的 HP 发病率估计值因人群而异，丹麦每 100,000 人（包括儿童）每年 1-3 人，美国 65 岁以上每 100,000 人每年2 11.5 人，每 100,000 人每年3到 30 人。年在新墨西哥州。HP 是继特发性肺纤维化 (IPF) 和结缔组织病相关间质性肺病 (CTD-ILD) 之后第三常见的 ILD。HP的患病率估计是在高危人群更高，横断面研究估计在1.3-12.9％，HP的农民患病在3.7-10.4％，在鸟育种者和蘑菇3.5-29% 的工人。 1.2 暴露 某些低分子量化合物容易引起 HP。HP 的第一个报告是在农民中处理含有酵母菌属的干草。生长, 其次是类似的情况在那些暴露于枫树皮、鸽子、和蘑菇。自这些报告以来，已经报告了大量与 HP 相关的暴露（表 1）。最常见的暴露是鸟类（高达 30% 的 HP 队列）来自羽毛灰尘（花絮）、粪便和血清，最常见的来源是鸽子、虎皮鹦鹉（长尾小鹦鹉）、玄凤鹦鹉、鹦鹉和金丝雀，以及鸭绒和鹅绒产品。由于水损坏以及空调装置和通风系统的微生物和细菌污染而发霉也很常见。据估计，12-28% 的惠普案例直接归因于工作场所暴露，其中最常见的是农业。暴露于其他农业环境（包括蘑菇种植、有机废物和温室）也可能增加感染 HP 的风险。包括异氰酸酯在内的职业或娱乐来源的低分子量化学物质虽然本身没有免疫原性，但可以与人类蛋白质结合形成半抗原并引发 HP。随着时间的推移，由于工作场所实践的不断发展，一些暴露变得不那么常见（辣椒粉分离器、垂体鼻烟），而一些更频繁地报告（金属加工液、乐器）。尽管已经报道了许多与 HP 相关的抗原，但许多具有相似的特性。小 (<3 µm) 足以被吸入远端支气管和肺泡，通过局部淋巴引流清除诱导 IgG 抗体反应，激活补体途径的能力（例如，含有 β-(1-3)-d 的霉菌细胞壁-葡聚糖）和抗降解的高分子量糖蛋白（例如鸽肠粘蛋白和皮肤毛孢子菌）。 很少有研究检查导致 HP 所需的暴露持续时间和强度，这可能因所涉及的抗原而异。更大强度的暴露和持续暴露可能更可能导致疾病进展。很少有研究考虑过多次暴露和多重过敏对 HP 的影响。据报道，多达 8% 的 HP 病例可能存在多重暴露。在许多情况下，HP的吸入暴露包括与惰性粉尘，其它化学品等，这虽然与纤维化在其它纤维化肺疾病，的风险增加相关的抗原的混合物27，28其在HP贡献阐明很差. 2 免疫发病机制 导致 HP 发展的免疫学机制尚不完全清楚，但据信是由于易感个体吸入低分子量化合物后出现异常免疫反应，导致炎症、肉芽肿形成，在某些情况下会导致永久性损伤和纤维化(图 1 )。 吸入抗原颗粒后，包括活化的巨噬细胞和树突细胞在内的抗原呈递细胞受到刺激。其原因尚不完全清楚，但可能是由于重复暴露、涉及抗原加工的结构的遗传差异以及佐剂调节因素。模式识别受体，包括 Toll 样受体 (TLR)，是启动这种免疫反应的关键因素。TLR-2 和 -6 识别细菌细胞壁上的二酰基脂肽和脂磷壁，并且在 HP 小鼠模型中上调。 TLR-6 在肉芽肿形成（巨噬细胞发育成上皮样细胞和多核巨细胞的形成）中很重要。其他先天受体，包括 TLR-9 和 dectin-1，也被发现有助于小鼠模型中的 HP 并促进 Th17 分化，从而进一步导致炎症和纤维化。树突状细胞通过迁移到淋巴结并引发 T 细胞免疫反应，参与了适应性免疫反应的启动。HP 患者在接受抗原攻击后，其肺实质中的树突状细胞水平升高。 同时，吸入的抗原也会与 IgG 抗体结合，从而启动补体级联反应并产生包括 C5 在内的副产物，从而进一步刺激巨噬细胞。血清 IgG 特异性抗体可用作 HP 诊断检查的一部分。 活化的巨噬细胞，当出现外来抗原时，会释放促炎和趋化因子，包括吸引淋巴细胞的 CCL-18 和上调 B7 的 IL-18、MCP-1、TNF-α、IL-1 和 IL-6表达并大大增强巨噬细胞对吸入抗原的抗原呈递能力。TNF-α 和 IL-1 的产生是导致急性 HP 中出现发热和其他急性期症状的原因。 APC 将外来抗原呈递给 CD4 T 细胞主要刺激 CD4 Th1 免疫反应。相应地，支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞增多是区分 HP 与其他 ILD 的有用工具。这种由 IL-12 和干扰素-γ 介导的反应产生 CXCL10，将 T 淋巴细胞募集到肺泡空间，并通过诱导活化巨噬细胞和树突细胞的功能分化和存活来促进肉芽肿形成。38 导致 HP 的免疫介导途径与其他肉芽肿性肺病相同，包括慢性铍病和结节病。这些常见机制包括对吸入抗原的反应、淋巴细胞性肺泡炎、肉芽肿形成和纤维化。暴露性质和致病抗原类型、遗传易感性和炎症反应中信号通路的差异可能解释了 HP 和其他肉芽肿疾病（以形成不良的肉芽肿伴有小叶中心、细支气管中心和 HP 的支气管周围间质炎症，与结节病中累及外淋巴和支气管血管周围间质的完整肉芽肿相比39。 HP 从急性炎症过程到慢性纤维化过程的转变部分受 Th1 到 Th2 炎症反应的转变、调节性 T 细胞的抑制和 NKT 细胞的上调的调节。炎症阶段是否总是先于纤维化，或者与其他纤维化肺疾病共享的单独途径是否在纤维化 HP 中更为突出，还有待阐明。调节性 T 细胞抑制有助于炎症的增殖和通过 Foxp3 表达的丧失而转变为 Th2 反应。在疾病的后期，由活化的巨噬细胞产生的 IL-6 促进 B 细胞向浆细胞的分化和细胞毒性 CD8 T 细胞的成熟。尽管不如 CD4 T 细胞突出，但 CD8 T 细胞在细胞裂解中起着重要作用，并且 CD8 CD56 NKT 细胞（干扰素-γ 的强诱导剂）的发育促进了从 Th1 到 Th2 反应的分化。 Th2 细胞因子包括 IL-4、IL-13 和 CCR4（一种 Th2 趋化因子受体）的增加和 CXCR3（一种 Th1 趋化因子受体）的减少诱导成纤维细胞增殖和胶原蛋白生成。在 HP 患者的 BAL 流体分析中发现了这种变化。成纤维细胞增殖也由 IL-17 诱导，IL-17 由 Th17 细胞、中性粒细胞和树突细胞上的 CD103 表达产生。与包括 IPF 在内的其他 ILD 类似，纤维化也因间质和肺泡空间的持续炎症而持续存在，导致上皮损伤和肺泡 - 毛细血管基底膜的破坏。成纤维细胞被促纤维化细胞因子激活，分化为肌成纤维细胞，并迁移到肺泡空间，主要由 TGF-β 驱动。成纤维细胞产生细胞外基质，导致肺组织重塑，导致组织僵硬和缺氧，进而上调促纤维化途径并使纤维化持续存在。 2.1 遗传风险因素 常见和罕见的遗传变异在 HP 尤其是纤维化 HP 患者中被发现的频率更高，这有助于确定风险并增加对疾病发病机制的了解。对 HP 易感性的增加与位于主要组织相容性复合体中的基因变异有关，包括 TNF 基因启动子区域，与持续炎症的较高 TNF 产生相关，以及 HLA-DRB1 相关的肽亲和力增加与 HLA-DR4 分子和T 细胞受体识别、46 HLA-DR3（鸟类相关 HP）、HLA-DQ3（夏季型 HP）和 HLA-A、-B 和 -C 位点（农民肺）。与 IPF 类似，与健康对照相比，在慢性 HP 中检测到 MUC5B 功能等位基因增益的频率更高。MUC5B 在呼吸性细支气管中的过度表达导致黏液纤毛功能障碍和肺正常修复机制的破坏。已经在 HP 患者的遗传研究中发现了与蛋白质改变端粒相关的基因变异，包括 TERT、RTEL 和 PARN。48 端粒功能障碍会促进 DNA 损伤途径、细胞衰老、不适当的细胞凋亡以及刺激肺重塑和纤维化。 2.2 其他风险因素 先前的呼吸道感染（Epstein-Barr 病毒、人类疱疹病毒 7 和 8、巨细胞病毒、细小病毒 ）通过增加肺泡巨噬细胞上的 MHC II 表达、增加 TNF、IL-1、6 的产生而与发生 HP 的风险增加有关、IFN-α 和 RANTES，并可能通过上皮细胞损伤、TGF-β 上调和促进上皮间质转化促进纤维化。接触有机氯和氨基甲酸酯农药与农业相关 HP 相关，这可能是由于它们在促炎细胞因子 TNF-α、IL-2 和 4 上调中的假定作用。吸烟反而会降低发生 HP 的风险（可能是因为尼古丁会减弱 IL-1、TNF 和巨噬细胞吞噬作用的产生）；然而，那些持续吸烟的 HP 患者更可能出现更糟的结果。最近的研究表明，与健康受试者相比，CHP 患者下呼吸道的细菌负荷增加，微生物组成发生改变，在其他纤维化肺部疾病中，已发现这与进展风险相关。进一步研究肺微生物组在 HP 中的作用势在必行。 我们对 HP 免疫发病机制的理解部分来源于动物模型（最初是兔、豚鼠和小鼠）和后来的小鼠敲除模型，使用气管内直接向动物蒸馏抗原，或过继转移 T 细胞来区分直接抗原的影响来自免疫反应的间接影响。鼠类模型很有用，但诱导肉芽肿的能力有限，可能无法反映人类疾病行为的复杂性。人体 BAL 和肺活检分析已证实并提供了对 HP 机制的额外理解。最近，基因组学、下一代测序、蛋白质组学和代谢组学的技术进步已经并将继续提供对 HP 免疫发病机制的更细致入微和详细的了解。 3 诊断 HP 的诊断是通过结合临床病史（包括暴露评估）、提示性 HRCT 发现和需要的组织病理学材料做出的，最好在间质性肺病多学科讨论 (MDD) 上提出。MDD 应考虑依赖于临床表型的不同诊断测试的可变贡献（即，BAL 淋巴细胞增多症在纤维化 HP 中可能不太有用），不仅应考虑对 HP 进行高可信度诊断所需的条件，还应旨在表征炎症、纤维化或混合表型，以帮助治疗选择和预后。 3.1 临床评估 对吸入性暴露的彻底评估对于 HP 的诊断至关重要，既可以确定激发抗原以提高诊断信心，也可以减轻暴露，因为缺乏暴露识别和持续暴露预示着较差的存活率。应进行全面的临床病史记录，包括评估已知的 HP 暴露情况。已经提出了几个 HP 特定的暴露问卷；然而，目前还没有一个经过临床验证，应该根据暴露和气候的地理差异进行调整。对于引发的任何潜在暴露，应考虑暴露的持续时间、程度和频率，以及它们与症状的关系。 呼吸困难和咳嗽是 HP 最常见的临床症状。其他症状包括胸闷、体重减轻和鼻炎。发烧和不适是急性 HP 的常见症状。体格检查最常发现噼啪声、杵状指（7-50% 的患者）和偶尔的吱吱声（吸气时肺音混合音乐和非音乐成分），提示小气道疾病。患者也可能出现急性加重（CT 上出现新的磨玻璃样混浊的急性呼吸恶化，不是由于任何其他原因），无论是否再次暴露于刺激抗原。与其他纤维化 ILD 类似，HP 加重在具有 UIP 样模式的患者中更为常见，并且预示着生存率低。 肺功能受限（特别是用力肺活量降低；FVC）是肺功能测试中最常见的生理异常，其次是一氧化碳弥散能力（DLCO）降低。66 - 68此类参数可用于证明对治疗的反应，或预测进行性纤维化疾病（在 24 个月内预测的 FVC% 下降 >10% 或随着症状恶化和/或 CT 进展预测的 FVC% 下降 5-10% ) 预示着生存不佳。在细支气管炎或肺气肿的病例中也可以看到阻塞模式，并且也可能存在气道反应性。 3.2 额外的抗原检测 血清特异性 IgG 测试评估特定 IgG 抗体的存在，该抗体与预先形成的测试抗原（例如，鸟粪、特定霉菌）相互作用，导致抗原-抗体复合物的产生。由于所使用的技术（Ouchterlony 或被动双免疫扩散技术、电协同或 ELISA）和产生抗原的方法（批量与局部抗原收集与定制的个性化抗原衍生）的差异，测试性能可能会发生变化。商业抗原测试（最常见的是烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉、 普通嗜热放线菌、微多孢菌）和鹦鹉、鸽子、长尾小鹦鹉血清）在某些国家/地区提供。测试性能特征也因对照人群而异；与其他 ILD 患者相比，HP 患者血清 IgG 检测的敏感性为 83%，特异性为 68%；当 HP 与暴露的无症状对照相比时，敏感性为 90%，特异性为 91%；未暴露对照的敏感性为 93%，特异性为 100%。血清 IgG 检测在临床病史显示不止一次主动暴露或未暴露暴露时最有用；然而，血清 IgG 阳性不能确认 HP 的诊断，血清 IgG 阴性也不能排除它。 特定的吸入挑战涉及在受控实验室环境中对致病抗原的分级暴露，并且阳性测试结果为 DLCO% 减少 15% 至 FVC% 减少 20%，相对低氧血症（氧饱和度下降 3%），体温升高（升高 0.5℃），或出现临床症状（咳嗽、呼吸困难）。虽然很少有研究对其使用进行评估，但估计敏感性为 73%，特异性为 84%。特定的吸入挑战受到设置负担、缺乏测试标准化和潜在副作用的限制，因此在少数中心使用。HP 不常规使用皮肤斑贴试验。 在特定情况下，可以采用职业和环境评估。这涉及更详细的病史记录，以及家庭或工作现场访问以检查通风、水损坏和特定的暴露源。可以采集表面和空气样本进行测试，也可以使用定制的抗体测试。附加益处尚未完全阐明，尽管它可以识别抗原不确定疾病中的暴露或区分几种潜在的暴露（例如，家中的鸟类和工作场所中的干草）。 3.3 放射学 带有吸气和呼气胶片的高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 是 HP 诊断和预后的重要组成部分。与其他 ILD 相比，HP 患者通常表现出弥漫性实质磨玻璃影、小叶中心结节、马赛克衰减和呼气膜上的空气滞留，通常呈颅尾分布（图 2）。也可能存在实变和肺囊肿。在纤维化 HP 患者中，可能存在粗网状、牵引性支气管扩张和偶尔出现蜂窝状等其他特征，这表明预后较差。 3.4 支气管肺泡灌洗（BAL） HRCT 发现的特异性和不确定的抗原暴露的局限性将需要对许多 ILD 患者进行进一步的诊断评估。支气管肺泡灌洗 (BAL) 通常作为辅助检查进行，以增强诊断信心。支气管镜下获得的 BAL 液可用于分析有核免疫细胞，包括肺泡巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。BAL 液淋巴细胞增多症，定义为淋巴细胞百分比 >15%，在 HP 中很常见。在非纤维化 HP 中，淋巴细胞计数可能超过 50%。在纤维化 HP 中，观察到更温和的 BAL 液淋巴细胞升高，水平甚至可能正常，特别是在吸烟或老年患者中。在最近发布的 ATS/JRS/ALAT HP 指南中，专家小组一致认为 30% BAL 液体淋巴细胞增多是区分 HP 和 IPF 或结节病的合理阈值。除细胞学分析外，BAL 还可用于排除或排除呼吸道感染，包括分枝杆菌属。 3.5 肺活检 在基线调查后诊断仍不确定时，可能需要组织病理学信息。获得肺组织的三种方法是经支气管钳肺活检 (TBB)、经支气管肺冷冻活检 (TBLC) 和外科肺活检 (SLB)。TBB 的诊断率仅为 37%（95% CI），与其他方式相比不太受欢迎。TBLC 具有比 TBB 更大的诊断能力，HP 的估计诊断率为 82%（95% CI 78–86%）。与 TBB 相比，TBLC 增加了气道出血和气胸的风险，需要专业的操作知识和谨慎的患者选择。SLB 是组织取样的参考标准，HP 的诊断率为 96%（95% CI 90–100%），但也存在气道出血、气胸、术后恶化和死亡的风险。因疾病快速进展、男性、年龄增加（65 岁以上）、包括肺动脉高压在内的多种合并症和低基线肺功能（FVC% 预测值 <50% 和/或 DLCO % 预测 <35%）。进行活检的决定和技术的选择必然取决于可用资源和患者的适用性，并且应在进行手术之前在 MDD 中进行讨论。 3.6 组织病理学 非纤维化 HP 的特征是间质以细支气管为中心扩张，伴有淋巴细胞、偶见的浆细胞和嗜酸性粒细胞，以及没有生发中心的少量淋巴聚集。慢性细胞性细支气管炎和细支气管周围肉芽肿性炎症也是关键发现，后者的典型特征是松散形成的上皮样和多核巨噬细胞簇，以及具有非特异性包涵体（如胆固醇裂隙）的孤立巨细胞，如影响远端气道的其他间质性疾病中所见（图 3 )。 在纤维化 HP 中也观察到类似的特征；然而，浸润是少细胞的并且存在相关的纤维化。通常与 IPF 中常见的间质性肺炎模式有显著重叠，包括成纤维细胞病灶和胸膜下蜂窝状囊肿等特征。在 HP 中偶尔会观察到其他疾病模式，例如非特异性间质性肺炎 (NSIP) 或机化性肺炎。这些疾病的特发性形式是 HP 的重要鉴别诊断，其他类型的肉芽肿性 ILD 也是如此，例如结节病、常见可变免疫缺陷 (CVID) 以及分枝杆菌、真菌和某些呼吸道病毒引起的感染。 4 治疗 4.1 暴露修复 对被诊断为 HP 的患者的初始管理包括对相关暴露的识别和补救。持续暴露与呼吸功能的进一步下降有关，暴露补救措施的改善可能有助于确诊。目前尚无针对惠普如何减轻暴露的循证指南，但案例报告表明，在不进行额外深度清洁的情况下，移除相关暴露可能不足以清除环境中的所有抗原颗粒。 4.2 免疫抑制 虽然暴露修复是最重要的管理策略，但在许多 HP 患者中，抗原未被识别。即使避免抗原，也可能出现持续的呼吸道症状、肺功能下降和/或影像学进展，并提示考虑使用抗炎或抗纤维化药物治疗。HP 中使用的免疫抑制剂包括全身性皮质类固醇（通过阻断核因子 kappa B (ηf-κβ) 和激活蛋白 1 (AP-1) 的功能来抑制炎性细胞因子的合成）、 霉酚酸酯（其抑制 B 和 T 细胞增殖并具有一些抗纤维化特性），硫唑嘌呤（抑制 B 和 T 细胞增殖并抑制 T 细胞与 APC 的共刺激 CD28 结合）和利妥昔单抗（消耗 CD 20 B 淋巴细胞并抑制 T 细胞共刺激）。然而，这些疗法在严格的临床试验中缺乏证明的功效。抗纤维化药物尼达尼布（一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向多种生长因子受体，包括血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板衍生生长因子）已在一项随机、安慰剂对照试验中显示有效包括 HP 在内的进行性纤维化 ILD 患者。根据在某些情况下有益证据，HP 患者的急性加重通常使用静脉注射皮质类固醇进行治疗。 对于那些 HP 没有通过成功的抗原修复改善或消退的人，皮质类固醇被认为是一线药物治疗。在一项针对急性农民肺患者的小型随机研究中，与安慰剂相比，泼尼松龙在 1 个月时导致 DLCO 改善，但在 5 年时 FVC 或 DLCO 没有改善，复发性农民肺在皮质类固醇治疗组中更为常见。一项对慢性 HP 患者进行免疫抑制治疗的回顾性研究表明，与同时接受硫唑嘌呤或霉酚酸酯的患者相比，单独接受泼尼松治疗的患者发生与治疗相关的不良事件的发生率更高。这可能是由于在最近的多中心回顾性研究中发现，使用这些药物可降低泼尼松的剂量。在这项研究中，硫唑嘌呤或霉酚酸酯治疗一年后 DLCO 也得到改善，FVC 稳定。在接受吗替麦考酚酯治疗的慢性 HP 患者中，与端粒较短的患者相比，端粒长度较长的患者生存率提高。病例报告和非对照研究已经注意到利妥昔单抗对 HP 的益处。的一项小型回顾性研究表明，利妥昔单抗与慢性 HP 患者肺功能的稳定和适度改善有关。在患有进行性纤维化 ILD 的患者中，其中一部分患有 HP (n=173)，与安慰剂相比，尼达尼布显示可减缓 FVC 的下降。 这对 HP 和 UIP 型肺纤维化患者可能特别有益，因为抗炎治疗可能导致很少或没有改善。 迫切需要严格的试验来确认回顾性研究报告的疗效，包括免疫抑制何时有益，以及在存在纤维化或已知遗传变异的情况下是否可能有害。还需要进一步的研究来确定抗纤维化治疗和新疗法的附加益处。 4.3 非药物治疗 在 HP 患者中，由于慢性炎症、荷尔蒙特征改变和代谢紊乱导致的避免活动和全身性肌肉减少症，可能会出现显著的身体失调。此外，皮质类固醇的使用可导致近端肌病。许多患者将受益于门诊肺康复；显示可改善混合 ILD 人群的六分钟步行距离 (6MWD)、呼吸困难评分和生活质量。补充氧气可以提高耐力，建议所有有静息低氧血症的 ILD 患者以及在肺康复期间因运动引起的低氧血症的患者使用。 一部分患有进展性疾病的 HP 患者可能适合肺移植。移植的 HP 患者似乎比 IPF 患者有更好的结果，在一项回顾性系列研究中 HP 组的急性排斥率较低。1 , 值得注意的是，如果不去除暴露，HP 可能会在一小部分患者的同种异体移植物中复发。 对于不适合移植的进展性疾病患者，姑息治疗是一项重要但目前未充分利用的服务，用于管理复杂的需求。通过及时引入姑息治疗、行为策略、专科护理和社区专家临床医生提供的心理支持，可以减轻呼吸道症状的大量负担。 5 自然历史 HP 的自然病程取决于潜在的疾病表型。炎症性 HP 标志物包括 HRCT 上的磨玻璃影与更好的预后相关（死亡率降低的风险比为 0.31 108）。相反，那些在 CT 上出现纤维化的患者生存率较差（7.95 年；蜂窝状纤维化 2.76 年；无纤维化 >14.73 年）。 使用自动 CT 分析证明了类似的发现，并在一项研究中证明肺血管体积是生存的独立预测因子，而在另一项研究中，使用 CALIPER 的自动分析比视觉 CT 分析更能预测死亡率。年龄较大、男性、基线肺生理机能较低和 FVC 下降 >10% 是不良预后指标。肺动脉高压也预示着较差的生存期（存在时为 23 个月，而不存在时为 98 个月）。 HP 患者比其他形式的 ILD 需要更复杂的护理，并且比 ILD 患者更有可能接受侵入性手术肺活检和其他额外检查。相反，与 IPF 或其他 ILD 相比，HP 不太容易获得临床试验。HP 患者的健康相关生活质量更差，即使控制了年龄和肺损伤，发现部分与与抗原识别和避免相关的复杂心理社会问题有关。多达 50% 的 HP 患者可能存在情绪障碍，28% 的患者可能存在抑郁症。呼吸困难的程度和合并症的程度已被证明会导致情绪障碍，而呼吸困难和疲劳会影响生活质量。 6 预测生物标志物 已经描述了许多具有预后意义的 HP 生物标志物。除了上述纤维化的 CT 特征外，下一个最常用的生物标志物是 BAL 淋巴细胞计数，较高的淋巴细胞增多百分比与更多的炎症表现形式相关，而较低的计数则预后较差。上皮细胞和肺细胞损伤的标志物（KL-6、SP-D）、炎症介质（CCL17）和蛋白质沉积（骨膜蛋白）也与死亡率有关。CXCL13（促进 B 淋巴细胞迁移和肉芽肿形成）、基质金属蛋白酶-7（负责细胞外基质降解和处理生长因子，包括 FAS 配体、β4 整合素、E-钙粘蛋白、纤溶酶原、跨膜肿瘤坏死因子 α（pro-TNF-α） ) 和骨桥蛋白)、和 VCAM-1（已知可刺激 IPF 中的成纤维细胞增殖）也与纤维化和死亡风险增加有关。 较差结果的遗传预测因素包括较短的端粒长度和 MUC5B rs35705950 单核苷酸多态性与 CT 上更严重的纤维化相关，以及较短的端粒长度与降低的存活率。触发环境抗原的差异并未显示出总体上会改变前景，但在无法识别抗原的情况下，预后更差。此外，在持续的环境暴露较高的情况下，进展的可能性更大。极少数 HP 患者具有与自身免疫性疾病一致的特征或血清学标志物。当根据其他已知的生存预测因子进行调整时，这些自身免疫特征可能会使 HP 患者的死亡风险增加四倍。 7 结论和未来研究展望 过敏性肺炎是一种常见的 ILD，其识别率和患病率随着时间的推移而增加。大型、多中心队列注册研究有助于确定临床、放射学和病理学特征，从而制定共同的关键诊断标准，并促进更有用的 HP 表型（非纤维化和纤维化，与之前的分类相比）的演变。急性；亚急性；慢性），有助于预后和治疗决策。 技术的新发展（包括 RNA 测序和 SNP 分析）极大地增强了我们对疾病的复杂免疫学驱动因素的理解，并揭示了 HP 独有的途径以及与其他 ILD 共享的导致纤维化的途径。反过来，正在识别疾病的非侵入性生物标志物，未来有可能提高诊断和预后的准确性。 尽管进行了治疗，但许多 HP 患者的疾病轨迹仍然很差。鉴于免疫抑制可能对某些类型的 ILD 有害，需要严格的试验来确定免疫抑制在治疗各种 HP 表型中的作用。HP 的抗纤维化治疗似乎对纤维化 HP 起作用，但需要进一步确认和研究抗纤维化治疗。虽然抗原鉴定和修复至关重要，但抗原鉴定仍然很差，为未来的研究提供了进一步的需要。
Allergy. 2021 Jul 22. doi: 10.1111/all.15017. Online ahead of print. |
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