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一系列研究发现，除公认的低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein，LDL）外，尚存新的血脂指标与心血管剩余风险相关，脂蛋白（a）[Lp(a)] 便是近年来证据较多且备受关注的血脂干预潜在新靶点之一。高 Lp(a) 水平能预测更高的心血管事件风险，在一级预防人群亦或已使用 PCSK9 抑制剂的二级预防人群中均体现了高度一致性。 基于此，2021 年 12 月中国循环杂志发表了《脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理专家科学建议》（以下简称《专家科学建议》）供临床参考。 针对临床同道提出比较多的几个问题，《专家科学建议》专家组整理回复如下： 一 缺乏检测标准化，Lp(a)的化验结果怎么看？ Lp(a) 是动脉粥样硬化性心脏病的独立风险因素，但缺乏 Lp(a) 实验室检测的标准化，使得 Lp(a) 与 心血管疾病（CVD）的相关性缺乏准确的评估，且实验室检测面临如下挑战： (1) Lp(a) 的大小、密度呈现非均一性即 Lp(a) 的多态性，这是 Lp(a) 测定标准化的最大困难； (2) 不同检测方法未采用国际公认的统一标准物质和溯源程序为校准品定值； (3) Lp(a) 临床常用实验室检测分为「质量浓度法（mg/dL）」和「摩尔浓度法（nmol/L）」。但是，「质量浓度法」无法实现对含有差异蛋白、脂质与糖类等组分的 Lp(a) 进行准确定量。 同时，对于 Lp(a) 检测、管理和展望，专家组认为：「Lp(a) 存在多态性，不同载脂蛋白a [Apo(a)] 异构体的免疫反应活性不同，产生测量误差，为了避免 Apo(a) KIV-2 多态性的影响，应使用一种对 Apo(a) 异构体不敏感且与纤溶酶原无交叉的单克隆抗体。」推荐选择校准品可溯源到 WHO/IFCC SRM-2B 参考物质的检测体系。 临床常用实验室检测分为「质量浓度法（mg/dl）」和「摩尔浓度法（nmol/L）」。采用摩尔浓度法可量化总 apo(a) 粒子数，不依赖于 Lp(a) 本身的分子量，较质量浓度法更有利于准确的风险评估。由于 Lp(a) 的多态性，分子量大小存在差异，无法根据质量浓度推算摩尔浓度，不推荐使用固定转换因子将质量单位直接转换为摩尔单位。 目前临床实践和研究中大多仍然使用「质量浓度法（mg/dl）」单位，因此，在无法完全统一为「摩尔浓度法（nmol/L）」之前，使用质量单位和摩尔单位均可，但溯源至 SRM-2B 的摩尔单位法最佳。 二 Lp(a)的风险切点是多少？哪些人群要重点检测？ 对 Lp(a) 心血管风险的阈值，不同指南和共识推荐的并不一致，尽管较多使用的是 50 mg/dl，但综合中国人群证据，《专家科学建议》推荐 30 mg/dL 作为中国人群 Lp(a) 风险切点。 基因组学、流行病学、孟德尔随机研究均显示，Lp(a) 升高是多种心血管疾病的独立危险因素，各大指南都推荐对 Lp(a) 进行筛查，在每个成年人的一生中至少应检测一次 Lp(a)。 建议在以下五类人群中检测血清 Lp(a) 水平： 1 ASCVD 极高危人群； 2 早发 ASCVD 家族史（男性 <55 岁，女性 < 65 岁）； 3 直系亲属血清 Lp(a) 水平升高 > 90 mg/dL（200 nmol/L）； 4 家族性高胆固醇血症（FH）或其他遗传性血脂异常； 5 钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）患者。 三 如何管理人群的 Lp(a)水平？ 针对 Lp(a)，当前的管理手段主要包括：生活方式干预、他汀治疗、烟酸、PCSK9 抑制剂、脂蛋白置换术、RNA 靶向疗法、米泊美生等治疗方式。 积极降低 LDL-C 也可以降低 Lp(a) 升高带来的 CVD 风险，但即使将 LDL-C 控制在较低的水平，高 Lp(a) 患者的心血管不良事件风险仍然显著高于低 Lp(a) 的患者，提示 Lp(a) 水平升高带来的风险并不会因他汀等降脂药物的使用和 LDL-C 的达标而完全消除。 烟酸可使 Lp(a) 水平降低约 23%，但在他汀的基础上加用烟酸并未降低 ASCVD 高危患者包括 Lp(a) 升高患者的心血管事件风险，反而会增加严重不良事件的风险。 阿利西尤和依洛尤单抗等 PCSK9 抑制剂对降低 Lp(a) 水平也有帮助，但考虑药物经济学和现有证据，不论何种人群，不推荐以降 Lp(a) 为首要目的应用 PCSK9 抑制剂。 脂蛋白置换术（LA）虽然可以大幅降低 Lp(a) 的水平，鉴于 LA 的局限性（操作复杂、有一定并发症风险，费效比低和国内能开展 LA 的中心非常有限等），本专家组不推荐 LA 常规用于治疗 Lp(a) 增高的患者。 RNA 靶向疗法具有广阔的临床应用前景，反义寡核苷酸 Pelacarsen 呈剂量依赖性降低 Lp(a) 水平，目前其 III 期临床试验正在进行中。针对 LPA RNA 的 siRNA 疗法处于早期开发阶段。 血浆胆固醇酯转移蛋白抑制剂米泊美生可降血 Lp(a) 水平达 20%～30%，但缺乏证据支持其治疗的心血管获益。 专家总结 鉴于 Lp(a) 水平的分布在全球不同种族人群中存在显著差异，我国仍有待开展高水平、大样本、覆盖不同区域人群的流行病学研究，以进一步明确中国人群的 Lp(a) 水平分布情况，以及更适合中国人群的 Lp(a) 风险切点。 需要开发真正对 Lp(a) 异构体不敏感的商业化检测方法，从而提高 Lp(a) 检测的准确性，并逐步推动 Lp(a) 检测的标准化。检测质量的提高和检测的标准化是推动 Lp(a) 临床研究进步的重要前提。 需要尽快在随机对照临床试验中检验可以特异性降低 Lp(a) 的干预措施，如反义寡核苷酸类药物和 LA，对 Lp(a) 升高患者心血管疾病预后的影响。对于一级和二级预防，以及特定的疾病状态，如家族性高胆固醇血症和主动脉瓣钙化，都应考虑进行相应的临床试验。 专家介绍  袁慧 教授 ● 首都医科大学附属北京安贞医院检验科主任、医学博士，主任技师，教授。 ● 北京医学会检验医学分会常务委员，北京中西医结合学会检验分会副主任委员，中国中西医结合学会检验分会委员，中国医师协会检验医师分会心脑血管疾病专家委员会委员，卫健委临床检验标准委员会委员等。 ● 主要研究方向为心血管生物标志临床应用和基础研究。主持国家自然科学基金、北京市科委培育项目、教育部重点实验室开放研究课题等。以第一或通讯作者发表中英文论文五十余篇。 内容策划：高洁 项目审核：孙楠 |
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