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5.19-20日，“IDC2022化学创新药与改良型新药研发分析论坛”汇聚80+重磅大咖，千人大会重磅来袭！2天6个会场的精彩盛宴。点击图片链接查看终版议程▲ 今日（4月21日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，Blueprint Medicines公司和再鼎医药共同申报了BLU-945胶囊的临床试验申请。公开资料显示，BLU-945是一款在研的口服第四代EGFR抑制剂，再鼎医药拥有其在大中华区的开发和独家商业化权益。在日前举行的美国化学会（ACS）春季大会上，Blueprint Medicines首次公布了该候选药的化学结构。
截图来源：CDE官网
公开资料显示，EGFR突变发生在40%-50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中。靶向EGFR是治疗非小细胞肺癌的主要方式之一。目前已经有多款EGFR抑制剂获批用于治疗非小细胞肺癌，不过大多数癌症最终都会对它们产生耐药性。通常耐药性的产生是由于在EGFR上积累突变，T790M和C797S分别是接受第一代和第三代EGFR抑制剂治疗后EGFR上最常出现的突变。BLU-945是Blueprint Medicines公司开发的一种高选择性、强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有对抗EGFR激活突变，并抑制T790M和C797S耐药突变的活性。它能够抑制携带双重突变或三重突变的EGFR活性。21年2011月，再鼎医药宣布与Blueprint Medicines公司达成独家合作和许可协议，以约6亿美元获得了后者两款第四代EGFR抑制剂在大中华地区的开发和独家商业化权利，其中就包括BLU-945。
在刚刚落幕的美国癌症研究协会（AACR）2022年会上，Blueprint Medicines公司公布了BLU-945治疗携带EGFR突变的NSCLC患者的1期临床试验概念验证数据。这是一项BLU-945针对经治的EGFR突变NSCLC患者的1/2期SYMPHONY研究。 正在进行的1期剂量递增部分的早期数据显示，BLU-945可剂量依赖性降低循环肿瘤DNA，放射影像学数据显示患者的肿瘤出现剂量依赖性缩小，其中一名接受最高剂量治疗的患者获得部分缓解。药代动力学结果显示，较高剂量下的BLU-945暴露与广泛的EGFR突变覆盖范围相关，包括激活L858R突变，伴或不伴奥希替尼耐药性C797S突变。此外BLU-945表现出良好的安全性。 
▲BLU-945化学结构（图片来源：参考资料[2]）此外，根据Blueprint Medicines公司早先新闻稿，该公司还正在启动一项SYMPHONY试验队列，评估BLU-945联合第三代EGFR抑制剂奥希替尼在接受奥希替尼治疗后疾病进展的二线或晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效。在选择了推荐的2期联合给药方案后，该公司还计划在2022年底前在生物标志物选择的二线患者中启动具有注册潜力的扩展队列，以及在一线患者中的扩展队列。 EGFR 已经成为非小细胞肺癌治疗的主要靶点之一。全球非小细胞肺癌患者的 EGFR 基因平均突变率约为 35%，中国非小细胞肺癌患者的 EGFR 基因突变率约为 40%。针对 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌，目前已有三代不同的小分子靶向药，具体情况如下：
第一代 EGFR 抑制剂：上市药品包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，为可逆的靶向药物。可通过与三磷腺苷（ATP）竞争结合 EGFR 激酶的结构域，达到抑制其活化的效果。虽然其疗效显著，但大多数患者都会在使用药物 9-14 个月后出现耐药性。 第二代 EGFR 抑制剂：上市药品包括阿法替尼和达克替尼，为不可逆的靶向药物。由于其利用共价键不可逆结合 EGFR 激酶活性中心位点，临床效果较第一代EGFR抑制剂有所提升，能够一定程度上克服耐药性问题。但第二代阿法替尼在临床试验中患者并没有展现出更佳的总体生存率，同时还会带来严重的副作用， 例如腹泻、皮疹等，并且无法克服在用药一年左右出现耐药性的问题。 第三代 EGFR 抑制剂：上市药品包括奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼，不仅可以克服由于 T790M 基因突变导致的耐药，而且对野生型 EGFR 的抑制较弱， 耐受性良好。目前已上市的第三代 EGFR 靶向药物，能够作为有效的一线及二线治疗用药。目前中国第三代 EGFR 抑制剂竞争格局如下所示：对比前两代EGFR-TKI，第三代的奥希替尼具备显著的临床疗效优势，在头对头的临床比较中，奥希替尼的无进展生存期（PFS）为18.9个月，显著高于第一代吉非替尼、厄洛替尼的10.2个月；其他的一线治疗临床数据也显示，奥希替尼的无进展生存期显著高于吉非替尼（9.2-10.9）、达可替尼（14.7）、厄洛替尼（9.7-10.2）以及阿法替尼（11-11.1）。由于第三代EGFR-TKI优秀的临床疗效，已经逐渐取代第一代成为主流药物。2016年以前，由于第二代、第三代EGFR-TKI未在国内获批上市，市场主要被第一代中的吉非替尼占据。2017年起，阿法替尼、达可替尼等第二代以及奥希替尼和阿美替尼等第三代药物陆续获批，逐渐对第一代药物产生替代作用。由于第二代EGFR-TKI未能体现更好的总体生存率，且副作用较为严重，年2020上半年仅占全市场的6.28%。而第三代EGFR-TKI凭借良好的临床效果，在样本医院中的销售额迅速增长，占比从2018年的6.80%迅速上升至年2020上半年的58.07%。目前我国第三代EGFR-TKI的研发进程中，针对非小细胞肺癌的一线治疗，奥希替尼已经获批上市，其余大部分企业均位于临床III期阶段；非小细胞肺癌的二线治疗，奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼均已经获批上市，其中伏美替尼上市时间为21年203月，有望在年内逐渐放量；贝达药业的贝福替尼正在申请上市，而艾森医药的艾维替尼上市申请暂停，目前退回临床III期。根据Frost&Sullivan预计，2019年中国EGFR-TKI市场77亿元，2024年增长至312亿元，2019-2024年复合增速为32.3%。随着第三代EGFR-TKI的份额进一步增加，有望在2024年达到50%-60%，对应市场规模约为156亿元-187亿元。
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