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武汉大学人民医院肿瘤中心章必成教授关于《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南2022》的更新解读给所有与会专家学者留下了深刻印象，中国医学论坛报特邀章教授就其中部分重点内容进行深度剖析，以飨读者。  武汉大学人民医院光谷院区肿瘤科 副主任，主任医师，博士，硕士生导师 国家卫生健康委员会能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委 中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员兼肿瘤伴随诊断与治疗专家组副组长 中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会早期临床试验研究协作组副组长 湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员《CSCO ICIs相关的毒性管理指南》编写组专家《CSCO ICIs临床应用指南》编写组专家  在一线、二线和三线姑息治疗中，删除“无论RAS和BRAF基因突变状态” 将“免疫检查点抑制剂（ICIs）[程序性死亡受体1（PD-1）单抗]”改为“ICIs[PD-1/程序性死亡配体1（PD-L1）单抗]”。 由于各种PD-1/PD-L1单抗在复治的错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）的晚期结直肠癌都有一些数据，所以将“ICIs（PD-1单抗）”改为“ICIs（PD-1/PD-L1单抗）”。 基于泛瘤种的Ⅱ期研究数据，2021年11月25日，PD-L1抑制剂恩沃利单抗被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H的成人晚期实体瘤，包括经氟尿嘧啶类、奥铂或伊立替康治疗失败后的晚期结直肠癌。 dMMR/MSI-H的晚期结直肠癌一线姑息治疗 I级推荐：帕博利珠单抗（1A类）； dMMR/MSI-H的晚期结直肠癌二线姑息治疗方案（一线未使用ICIs，无论一线治疗方案） Ⅱ级推荐：ICIs(PD-1/PD-L1单抗）（2A类）； dMMR/MSI-H的晚期结直肠癌三线姑息治疗（一线、二线未使用ICIs，无论一线、二线治疗方案） Ⅱ级推荐：ICIs(PD-1/PD-L1单抗）（2A类）。 1.将“仑伐替尼+帕博利珠单抗”列为肾透明细胞癌一线治疗（包括低风险组和中、高风险组）的Ⅰ级推荐； 2.将“卡瑞利珠单抗+法米替尼”列为肾透明细胞癌二线及以上治疗的Ⅲ级推荐。 1.Ⅲ期CLEAR研究比较了仑伐替尼+帕博利珠单抗、仑伐替尼+依维莫司和舒尼替尼一线治疗晚期肾透明细胞癌的疗效，不仅达到了主要终点无进展生存（PFS）期（23.9 对14.7 对 9.2个月），而且达到了总生存（OS）期、客观缓解率（ORR）等次要终点。2021年8月11日，美国食品与药物管理局（FDA）批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗成人晚期肾细胞癌。 2.一项Ⅱ期研究评估了卡瑞利珠单抗+法米替尼治疗转移性肾细胞癌和不可切除尿路上皮癌的疗效和安全性。其中，肾癌队列纳入38例患者，ORR为60.5%，疾病控制率（DCR）为89.5%。 一线治疗的低风险组： Ⅰ级推荐：帕博利珠单抗+仑伐替尼（1A类） Ⅱ级推荐：帕博利珠单抗+阿昔替尼（1A类） Ⅲ级推荐：avelumab+阿昔替尼组（1A类） 纳武利尤单抗+卡博替尼（1B类） 一线治疗的中、高风险组： Ⅰ级推荐：帕博利珠单抗+阿昔替尼（1A类） 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（1A类） 纳武利尤单抗+伊匹木单抗（1A类） 帕博利珠单抗+仑伐替尼（1A类） Ⅲ级推荐：avelumab+阿昔替尼（1A类） 纳武利尤单抗+卡博替尼（1B类） 二线及以上治疗： Ⅰ级推荐：纳武利尤单抗（1A类） Ⅱ级推荐：帕博利珠单抗+阿昔替尼（2B类） 纳武利尤单抗+伊匹木单抗（1A 类） Ⅲ级推荐：avelumab+阿昔替尼（3类） 卡瑞利珠单抗+法米替尼（3类） 1.将“帕博利珠单抗”升级为晚期尿路上皮癌一线、二线或后线治疗Ⅰ级推荐； 2.将“特瑞普利单抗”列为晚期尿路上皮癌二线或三线以后治疗Ⅰ级推荐； 3.将“纳武利尤单抗”列为术后辅助治疗Ⅰ级推荐。 1.早在2017年5月18日，基于Ⅱ期KEYNOTE-052研究，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗不适合接受顺铂治疗的局部晚期、不可切除的晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗。所以，今年指南对其推荐级别进行了升级。 2.基于Ⅱ期POLARIS-03研究，2021年4月13日，NMPA批准特瑞普利单抗治疗含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。该研究的ORR为26%，DCR为45%，中位缓解持续时间（mDOR）为19.7个月，中位无进展生存（mPFS）期为2.3个月，mOS为14.4个月。 3.基于Ⅲ期CheckMate 274研究，2021年8月20日，FDA批准纳武利尤单抗作为接受根治性切除术后高复发风险尿路上皮癌患者（无论先前的新辅助化疗、淋巴结是否受累或PD-L1状态如何）的辅助治疗。该研究达到了共同主要终点：意向性治疗（ITT）人群和PD-L1阳性人群的无病生存（DFS）期。 晚期尿路上皮癌一线治疗： Ⅰ级推荐：帕博利珠单抗（2A类） Ⅲ级推荐：阿替利珠单抗（3类） 晚期尿路上皮癌二线或三线以后治疗： Ⅰ级推荐：替雷利珠单抗（1A类） 帕博利珠单抗（1A类） 特瑞普利单抗（1A类） Ⅲ级推荐：阿替利珠单抗（3类） 纳武利尤单抗（3类） 度伐利尤单抗（3类） avelumab（3类） 维持治疗： Ⅱ级推荐：avelumab（1A类） 辅助治疗： Ⅱ级推荐：纳武利尤单抗（1A类） 新辅助治疗： Ⅲ级推荐：纳武利尤单抗+伊匹木单抗（3类） 1.晚期PD-L1阳性宫颈癌患者一线首选帕博利珠单抗+顺铂/紫杉醇±贝伐珠单抗或帕博利珠单抗+卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗方案； 2.晚期宫颈癌患者的二线治疗推荐中新增纳武利尤单抗用于PD- L1阳性患者。 1.基于大型Ⅲ期KEYNOTE-826研究，2021年10月13日，FDA批准帕博利珠单抗与含铂化疗联用，加或不加贝伐珠单抗，一线治疗肿瘤表达PD-L1（CPS分数≥1）的持续性、复发性或转移性宫颈癌。该研究达到了PFS和OS双终点。 2.有多项研究探讨了纳武利尤单抗二线治疗晚期宫颈癌的疗效。其中，GY002研究入组的患者中有77% PD-L1表达阳性；在可评估疗效的25例患者中，虽然ORR仅为4%，但mOS为14.5个月。 晚期宫颈癌一线治疗： Ⅰ级推荐：PD-L1阳性者首选帕博利珠单抗+铂类/紫杉醇±贝伐珠单抗（1类） 晚期宫颈癌二线及以上治疗： Ⅱ级推荐：帕博利珠单抗（限PD-L1表达阳性或dMMR/MSI-H患者）（2A类） 三线治疗推荐使用多塔利单抗（Dostarlimab）用于dMMR/MSI-H患者。 更新解读 基于Ⅰ/Ⅱ期GARNET 研究，2021年4月22日，FDA加速批准多塔利单抗用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、dMMR复发性或晚期子宫内膜癌患者。 Ⅱ级推荐：仑伐替尼联合帕博利珠单抗（2A类） 帕博利珠单抗（限TMB-H或dMMR/MSI-H忠者）（2A类） 纳武利尤单抗（限dMMR/MSI-H 患者）（2A类） Ⅲ级推荐：dostarlimab（限dMMR/MSI-H 患者）（2B类） 1.皮肤黑色素瘤：术后辅助增加对ⅡB~ⅡC期“帕博利珠单抗1年”的推荐； 2.黏膜黑色素瘤：术后辅助在Ⅲ级推荐中增加特瑞普利单抗（PD-L1阳性）。 更新解读 1.基于KEYNOTE-716研究，2021年12月3日，FDA批准帕博利珠单抗用于完全切除的ⅡB期或ⅡC期黑色素瘤成人和儿童（12岁及以上）患者的辅助治疗。 2.郭军教授在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上报道了一项特瑞普利单抗对比大剂量干扰素辅助治疗黏膜黑色素瘤的研究，结果显示特瑞普利单抗在PD-L1阳性患者中具有更优的无复发生存（RFS）（17.3对11.1个月）以及更好的安全性。 皮肤黑色素瘤 术后辅助： ⅡB、ⅡC期：帕博利珠单抗1年（2A类） ⅢA、ⅢB、ⅢC、ⅢD： Ⅱ级推荐：帕博利珠单抗1年（1A类） Ⅲ级推荐：特瑞普利单抗1年（2A类） 纳武利尤单抗1年（2A类） 伊匹木单抗3年（2B类） Ⅳ期： Ⅱ级推荐：帕博利珠单抗1年（1B类） Ⅲ级推荐：特瑞普利单抗1年（2B类） 晚期一线： 转移性或不可切除Ⅲ或Ⅳ期 Ⅱ级推荐：帕博利珠单抗（1A类） 特瑞普利单抗（2A类） Ⅲ级推荐： 纳武利尤单抗（2A类） 纳武利尤单抗+伊匹木单抗（2A类） 晚期二线： 转移性或不可切除Ⅲ或Ⅳ期 Ⅰ级推荐：如果一线未使用过PD-1单抗，二线推荐帕博利珠单抗（1A类）或特瑞普利单抗（2A类） Ⅲ级推荐： 纳武利尤单抗（2A类） 黏膜黑色素瘤 术后辅助Ⅰ~Ⅲ期： Ⅲ级推荐：特瑞普利单抗（PD-L1阳性） 晚期一线： Ⅱ级推荐：特瑞普利单抗±阿昔替尼（2A类） Ⅲ级推荐：帕博利珠单抗（2B类） 特瑞普利单抗（2B类） 对avelumab、cemiplimab的推荐级别进行了下调，重新确立了推荐级别。 更新解读 迄今为止，avelumab和cemiplimab在国内并不可及，所以将这两种药物的推荐级别降低到Ⅲ级，更符合我国的国情。 皮肤癌（非黑色素瘤） 转移性或复发默克尔细胞癌 Ⅱ级推荐：帕博利珠单抗（2A类） Ⅲ级推荐：avelumab（2A类） 纳武利尤单抗（2B类） 皮肤鳞癌 Ⅱ级推荐：帕博利珠单抗（2A类） Ⅲ级推荐：cemiplimab（2A类） 纳武利尤单抗（3类） 调整了推荐级别 1.新增“派安普利单抗”为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗的Ⅰ级推荐； 2.新增“赛帕利单抗”为cHL治疗的Ⅰ级推荐； 3.新增“纳武利尤单抗+维布妥昔单抗”为cHL治疗的Ⅲ级推荐； 4.新增“卡瑞利珠单抗+吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿霉素”为原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）治疗的Ⅲ级推荐； 5.新增“纳武利尤单抗±维布妥昔单抗”为PMBCL治疗的Ⅲ级推荐； 6.新增“帕博利珠单抗”为复发难治的蕈样真菌病（MF）和塞扎里综合征（SS）治疗的Ⅲ级推荐。 更新解读 1.基于Ⅰ/Ⅱ期AK105-201研究，2021年8月5日，NMPA批准派安普利单抗用于治疗复发或难治性cHL。该研究显示，在85名可评估患者中，ORR为89.4%，47.1%的患者达到完全缓解（CR）。 2.基于Ⅱ期YH-S001-04研究，2021年8月30日，NMPA批准赛帕利单抗用于治疗二线以上复发/难治性cHL患者。该研究显示，在中位随访15.8个月时，ORR高达90.6%，其中32.9%的患者达到CR。 3.Ⅱ期临床试验NCT02572167采用BV联合纳武利尤单抗二线治疗复发或难治性cHL，中期结果显示ORR为83%，CR率为62%。 4.韩为东教授等发起的一项卡瑞利珠单抗联合吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿霉素（GVD）方案治疗复发/难治性PMBCL的Ⅱ期临床研究结果显示，在纳入27名可评估疗效的患者中，ORR为74%，其中56%为CR。 5.Ⅰ~Ⅱ期CheckMate 436研究采用纳武利尤单抗联合BV治疗复发/难治性PMBCL，至中位随访时间11.1个月时，研究者评估ORR为73%，其中CR率为37%。 6.一项多中心Ⅱ期研究评估了帕博利珠单抗对晚期复发或难治性MF或SS患者的疗效，共有24例中晚期MF或SS患者参加，ORR为38%，其中2例CR、7例部分缓解（PR）。 复发/难治性恶性淋巴瘤 经典型霍奇金淋巴瘤(cHL) Ⅰ级推荐：信迪利单抗（1A类） 卡瑞利珠单抗（1A类） 替雷利珠单抗（1A类） 派安普利单抗（1A类） 赛帕利单抗（1A类） Ⅱ级推荐：纳武利尤单抗（1A类） 帕博利珠单抗（1A类） Ⅲ级推荐：卡瑞利珠单抗+地西他滨（2B类） 纳武利尤单抗+维布妥昔单抗（2B类） 原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL） Ⅱ级推荐：帕博利珠单抗（1A类） Ⅲ级推荐：卡瑞利珠单抗+吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿霉素（2B类） 纳武利尤单抗±维布妥昔单抗（2B类） 结外NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL) Ⅲ级推荐：信迪利单抗（3类） 帕博利珠单抗（3类） 纳武利尤单抗（3类） 复发难治的蕈样真菌病和塞扎里综合征 Ⅲ级推荐：帕博利珠单抗（2B类） 整章为新增（具体内容可见下表）。 更新解读 1.基于KEYNOTE-177研究，2020年6月29日，FDA批准帕博利珠单抗一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者；2021年6月15日，NMPA批准帕博利珠单抗单药治疗KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗。 2.基于泛瘤种的Ⅱ期研究数据，2021年11月25日，NMPA批准恩沃利单抗治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR的成人晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤。 3.基于KEYNOTE-158研究中的部分内容，2017年5月23日，FDA批准帕博利珠单抗二线治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者（包括结直肠癌和非结直肠癌）。 4.基于KEYNOTE-158研究中的部分内容，2020年6月17日，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗先前治疗后病情进展、无令人满意的替代治疗选择、不可切除性或转移性TMB-H（≥10个突变/兆碱基）的实体瘤儿童和成人患者。
多个ICIs继续加入临床应用推荐当中，基于既往数据以及新增证据对部分治疗的推荐级别进行了调整，更符合我国的国情 多个国产ICIs陆续获批用于临床，丰富了免疫治疗的选择，有利于临床治疗方案的确定，让更多患者获益 联合免疫治疗方式不断丰富，包括免疫联合抗血管生成、双免疫联合治疗等 在部分瘤种中新增了辅助治疗的推荐，如尿路上皮癌、恶性黑色素瘤等 在新增MSI-H/dMMR和TMB-H实体瘤的免疫治疗推荐 中国医学论坛报陆羡整理 |
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