|
▎药明康德内容团队编辑 肠促胰素包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），在血糖稳态以及能量平衡中起到重要作用。近年来，肠促胰素作为一类新型降糖药备受关注。tirzepatide是GIP和GLP-1受体双重激动剂，其问世为糖尿病治疗领域带来了新的选择。 多项关键研究证实，tirzepatide具有显著的降血糖能力，甚至可使部分2型糖尿病（T2DM）长期患者的血糖恢复正常水平。那么，tirzepatide日常血糖控制能力如何？对肝脏脂肪含量有何影响？tirzepatide发挥疗效的潜在作用机制有哪些？近日，《柳叶刀》子刊The Lancet Diabetes & Endocrinology发表3篇重要论文，揭示了上述3个关键问题的重要答案！ SURPASS系列临床试验 过去一年，SURPASS系列临床试验的亮眼结果已经多次问鼎顶级期刊《柳叶刀》（The Lancet）和《新英格兰医学杂志》（NEJM）。 其中，SURPASS-1、SURPASS-2研究分别表明，tirzepatide在血糖控制和减轻体重方面优于安慰剂和现有GLP-1受体激动剂。 SURPASS-3研究在二甲双胍控制不充分的2型糖尿病患者开展，评估了tirzepatide与基础胰岛素（德谷胰岛素）相比的疗效和安全性。在治疗第52周时，tirzepatide组患者血糖（HbA1c）降幅更大、达标比例更高，体重减轻更多。 SURPASS-3研究论文介绍，这是“首个将GIP/GLP-1受体双重激动剂与基础胰岛素进行对比的试验”。 SURPASS-4研究结果则支持扩大tirzepatide适合的患者范围，包括在糖尿病病程较长、且正在服用包括磺脲类在内的多种降糖药的人群。SURPASS-4研究在心血管高风险的2型糖尿病患者中开展，同样比较了tirzepatide与基础胰岛素（甘精胰岛素）的效果。 此次发表的两项SURPASS-3研究子研究分别从24小时血糖监测，以及肝脏脂肪、内脏脂肪的改善的角度，为tirzepatide的代谢获益提供了额外证据。 SURPASS-3 CGM研究：改善24小时血糖达标 SURPASS-3 CGM研究通过连续血糖监测（CGM）技术评估了在用药52周时患者的24小时血糖曲线。研究在欧美6个国家共45个临床中心共纳入243人随机分组（tirzepatide 5 mg，n=64；tirzepatide 10 mg，n=51；tirzepatide 15 mg，n=73；德谷胰岛素，n=55）。 主要结局指标针对tirzepatide 10 mg和 15 mg两个剂量组合并分析。相比对照胰岛素，tirzepatide组患者血糖水平处于严格血糖目标范围（TITR；71 mg/dL~140 mg/dL）的时间比例更高（73% vs 48%，组间差异25% [95% CI 16%–33%]；p<0.0001）。这相当于tirzepatide组患者每天血糖水平严格达标的时间约多3~6小时。 次要结局指标则针对tirzepatide各剂量组单独分析，tirzepatide 5 mg组、10 mg组、15 mg组各剂量组患者在52周时血糖水平实现TITR的时间比例均显著高于对照胰岛素，组间差异分别达到12%、24%、25%。 24周时，tirzepatide 10 mg（组间差异19%，p=0.0008）和 15 mg组（组间差异21%，p<0.0001）实现TITR的时间比例显著高于对照胰岛素组。
▲52周时，tirzepatide各剂量组实现TITR的时间都更长（图片来源：参考资料[1]） 此外，tirzepatide组患者在24小时血糖的其他指标上也表现更好，包括血糖水平在正常目标范围内的时间（TIR）更长、超过目标范围的时间（TAR）更少、血糖波动性更低等。 《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》同期评论文章强调，SURPASS-3 CGM研究“凸显了当前临床研究和实践中正在发生的一些转变”。例如，更全面关注患者日常血糖控制情况，TITR所代表的严格血糖区间也基本相当于血糖正常化。 当然，如此严格的血糖目标，最终能否转化对疾病进程和并发症风险的积极影响，以及如何平衡安全性与个体化，还值得持续探索。 SURPASS-3 MRI研究：显著降低肝脏脂肪含量 SURPASS-3 MRI研究基于MRI技术评估了tirzepatide或德谷胰岛素对患者肝脏脂肪含量（LFC）、内脏脂肪组织体积（VAT）以及腹部皮下脂肪组织（ASAT）的影响。 来自8个不同国家（阿根廷、奥地利、希腊、匈牙利、意大利、罗马尼亚，西班牙和美国）共45个临床中心的296例患者接受了随机分组治疗（tirzepatide 5 mg，n=71；tirzepatide 10 mg，n=79；tirzepatide 15 mg，n=72；德谷胰岛素，n=74）。 主要终点为基线至第52周LFC的平均变化（tirzepatide 10 mg和 15 mg两个剂量组合并数据与德谷胰岛素治疗组进行比较）。相比对照胰岛素，tirzepatide组患者肝脏脂肪含量在第52周降低的绝对值显著更高（-8.09% vs -3.38%，组间差异-4.71% [95% CI -6.72%~-2.70%]；p<0.0001）。
▲1例接受tirzepatide（5 mg）治疗的患者，基线和第52周LFC的变化（图片来源：参考资料[3]） 此外，与德谷胰岛素相比，tirzepatide还显著降低了患者的内脏脂肪组织体积和腹部皮下脂肪组织体积。值得关注的是，tirzepatide组患者肝脏脂肪含量的减少程度不仅与基线肝脏脂肪含量数值显著相关，还与内脏脂肪组织体积、腹部皮下脂肪组织体积以及体重的减少程度显著相关。 机制揭示：tirzepatide改善多种病理生理因素 第三项研究为一项多中心、随机、双盲、平行组、1期研究，该研究对tirzepatide在T2DM中发挥疗效的具体生理机制进行了探索。研究在德国两个医学中心共纳入117例患者（招募时间：2019年6月28日至2021年4月8日）。
截图来源：The Lancet Diabetes& Endocrinology 患者以3：3：2的比例随机分配接受tirzepatide（15 mg）、司美格鲁肽（1 mg）或安慰剂治疗（每周一次给药）。在基线和治疗最后一周（第28周）对患者数据进行汇总评估。研究主要终点为：基线至治疗第28周tirzepatide对比安慰剂对“钳夹处置指数（本研究中采取的胰岛素分泌和敏感性综合指标）”的影响。 结果显示，tirzepatide治疗组“钳夹处置指数”的最小二乘均数（LSM）从基线时的0.3 pmol m-2 L min-2 kg–1增长至治疗第28周时的2.3 pmol m-2 L min-2 kg–1，而安慰剂治疗组治疗第28周时钳夹处置指数较基线时未有明显改变，组间差异为1.92（95%CI: 1.59-2.24；p＜0.0001）。 此外，tirzepatide治疗对“钳夹处置指数”的改善显著优于对照药物，组间差异为0.84 pmol m-2 L min-2 kg–1（95%CI: 0.46-1.21）。
▲基线时和第28周时3组患者“钳夹处置指数”变化（图片来源：参考资料[3]） 总体而言，与对照药物相比，tirzepatide显著改善了患者总胰岛素分泌率和胰岛素敏感性，组间差异分别为102.09 pmol mi-2 m-2（95%CI: 51.84-152.33）和1.52 mg min–1 kg–1（95%CI: 0.53-2.52）。 在膳食耐量试验中，tirzepatide不仅相较于安慰剂显著降低了患者的血糖波动（胰岛素和胰高血糖素水平更低），且对这些指标的影响也大于对照药物。 论文同期评论指出，T2DM病理生理学特征复杂，通常涉及多方面功能缺陷，包括胰岛素分泌受损、胰高血糖素分泌增加和胰岛素抵抗等，而肥胖则会加剧这些缺陷。 当前研究分析结果提示，GIP/GLP-1受体激动剂tirzepatide在T2DM患者中的降糖疗效很可能源自对糖尿病关键病理生理因素的多重改善，包括β细胞功能、胰岛素敏感性和胰高血糖素分泌。基于药物产生的多重、广泛效应，因此我们可在3期研究中观察到tirzepatide显著的降糖能力。 参考资料 [1] Battelino T, et al., (2022). Efficacy of once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec on glycaemic control measured by continuous glucose monitoring in adults with type 2 diabetes (SURPASS-3 CGM): a substudy of the randomised, open-label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, DOI: https:///10.1016/S2213-8587(22)00077-8. [2] Natasha P Malkani, Vanita R Aroda. (2022). SURPASSing the current dogma: is our framework shifting?. Lancet Diabetes Endocrinol, DOI: https:///10.1016/S2213-8587(22)00108-5 [3] Amalia Gastaldelli,et al., (2022) Effect of tirzepatide versus insulin degludec on liver fat content and abdominal adipose tissue in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a substudy of the randomised, open-label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. DOI:https:///10.1016/S2213-8587(22)00070-5 [4] Tim Heise,et al., (2022) Effects of subcutaneous tirzepatide versus placebo or semaglutide on pancreatic islet function and insulin sensitivity in adults with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-arm, phase 1 clinical trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. DOI:https:///10.1016/S2213-8587(22)00085-7 |
|
|
