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原创 NR 神经前研 收录于合集 #Paper Alert 40个 认知与行为 共情能力何处而来？ Terranova et al., Neuron @Veronica 共情能力何处来？答案是，从观察中来，也从自身经验中来。当我们看到电视里漂亮的女主角遭受病痛，一旦联想到自己经历过的一场重感冒，是不是会更加怜香惜玉？有趣的是，神经生物学家也在通过一种叫做“观察性恐惧”（observational fear，OF）的范式来研究这种现象。 观察性恐惧分为天真的观察性恐惧（naïve observational fear，naïve OF）和经验依赖的观察性恐惧（experience-dependent observational fear，Exp OF）两种。在天真的观察性恐惧范式中，涉及两种小鼠：观察鼠和受苦鼠。受苦鼠在实验中被强电击到直接吓到惊呆，此时观察鼠一看受苦鼠的样子，自己也吓得半天不敢动弹。而在经验依赖的观察性恐惧范式中，观察鼠在第一天自己先经历类似的恐惧电击经历，当它第二天和受苦鼠放在一起时，尽管受苦鼠只受到轻微电击且没有明显被吓呆，但观察鼠依然产生了同样的冻结反应（freezing）。实验人员发现，这种Exp OF导致的冻结反应需要两个条件，它和受电击的受苦鼠必须是熟悉的小伙伴，并且它自己本身需要经历类似的恐惧电击经历。
- Terranova et al., Neuron- 这两种观察性恐惧行为背后的原理是什么呢？研究者通过综合光遗传、化学遗传技术和在体钙信号成像的方法，发现了两条通路“各自为政”。前扣带皮层（anterior cingulate cortex，ACC）到杏仁基底外侧核（basolateral amygdala，BLA）的通路，参与了天真的观察性恐惧行为，主要依赖视觉产生。如果用不透明挡板分开两只小鼠，或用光遗传技术抑制这条ACC-BLA通路，观察鼠就不会被吓呆了。而对于后者依赖经验的观察性恐惧，背腹侧海马区（dorsoventral hippocampus，dvHPC）到BLA的通路则是始作俑者，这和ACC无关，它依赖视觉、嗅觉、听觉的共同调节。 具体来说，背侧（dHPC）和腹侧（vHPC）海马区细胞在第一天的恐惧电击中被激活，使观察鼠下游的BLA区域产生了恐惧记忆相关的印记细胞（engram cell）。第一天的恐惧电击中主要是背侧海马区到基地外侧杏仁核的通路（dHPC-BLA）参与了观察鼠自己的恐惧记忆，而第二天当观察鼠看到受苦鼠遭受电击时，则是腹侧海马区vHPC重新激活了BLA第一天产生的恐惧印记细胞，导致自己惊呆。 用一句大白（ren）话总结就是：背侧海马让我们记住自己的苦难经历，腹侧海马区则负责调动这些过去的苦难经历，让我们看到他人受伤时更痛苦。所以说，共情到底是为自己曾经的伤而感到痛苦，还是为别人的伤痛感到难过呢？ doi: 10.1016/j.neuron.2022.01.019 “大脑，告诉这个人，别再吃了” ——来自肠道的呐喊 Gabanyi et al., Science @U87 肠道微生物群释放的化合物存在于血液中，可以调节宿主的生理过程，如免疫、新陈代谢和大脑功能。微生物的结构成分由模式识别受体（Pattern recognized receptor，PRR）检测。PRR发出信号表明粘膜表面、组织和细胞中存在病毒、细菌或真菌。 脑内稳态及其下游效应对肠道微生物群极为敏感。当肠道微生物群出现问题，大脑的化学代谢将会发生改变，进而导致认知与行为功能障碍。在循环系统中发现的细菌分泌物质已经表明存在脑-微生物群交流途径，并可能与脑部疾病有关。 在稳态期间，肠道微生物群的组成不断变化，导致细菌相关化合物被循环释放至肠腔。部分化合物可能影响人和鼠类的代谢、免疫系统及行为。作为细菌胞壁的主要成分的肽聚糖（PG），便是其中之一。在细菌生长、复制、死亡时，PG的片段被释放。曾在小鼠脑中发现的PG片段——鼠肽（muropeptides），其对神经元活动及可塑性影响，在果蝇的研究中被证明。因为其出现在几乎所有的细菌中，并被持续释放，因此对于大脑而言，鼠肽可能是重要的肠道信号。在哺乳动物中，鼠肽被细胞膜核苷酸结合寡头化结构域类受体（Nod1 and Nod2，cytosolic Nod-like receptors，cytosolic nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors）和肽聚糖识别蛋白识别。而胞壁酰二肽（muramyl dipetide，MDP）作为所有细菌最小的生物活性肽聚糖单位，被NOD2特异性识别。 作为识别细菌细胞壁片段的PRR，NOD2在帕金森和阿尔茨海默症小鼠模型中被证明与神经退行性疾病和记忆功能相关。NOD2与人类精神疾病（如双相情感障碍、精神分裂症和帕金森）有关。此外鼠肽与睡眠改变关联，而MDP作为NOD2信号分子，参与代谢调节。NOD2的缺乏会导致饮食肥胖的代谢功能紊乱，而对肥胖引起的胰岛素抵抗，MDP起到保护作用。因此，NOD2在大脑和代谢病理学中有着重要作用，但在脑肠通路中，NOD2激活的神经元反应对维持身体能量稳态是否必要，始终处于未知的状态。 来自法国巴斯德研究所的Gabanyi等人发现了NOD2信号通路，并探索了该通路对大脑活动、行为和代谢方面的影响，证明了NOD2由下丘脑神经元亚群表达。这些神经元对来自肠道的MDP做出响应，并调控食物消耗、体温等相关行为，揭示了一种由细菌驱动、涉及能量稳态控制的肠道-大脑交流方式。 脑肠轴控制代谢 — Gabanyi et al., Science 鼠肽的输运线路 利用含有编码NOD2受体的和编码绿色荧光蛋白（Green fluorescent protein，GFP）的等位基因的小鼠，Gabanyi发现表达GFP的神经元主要在纹状体、丘脑和下丘脑中，细胞形态和大小上各不相同，而在大脑皮层并未发现明显的表达。与此相反，在所有脑区都发现了表达GFP的小胶质细胞和内皮细胞。然而GFP的神经元表达未延伸到肠道，在肠道内GFP的表达由肠道内皮细胞执行，此现象通过NOD2 mRNA原位杂交得到进一步证实。 作者采用放射标记的鼠肽探索信号分子的运输路线。鼠肽首先穿过肠道屏障，到达血液循环，最后在脑组织聚集。有意思的是，对服药后4小时和24小时的小鼠进行采样分析，发现4小时后母鼠在血液中的鼠肽含量高于公鼠，但是在脑中的含量并未有明显区别。但是24小时后，母鼠比公鼠在脑中含有更多的鼠肽，但是在血液中的含量却接近。说明鼠肽可以从肠道到达大脑，运输速率却显示出性别差异。 NOD2的缺失导致代谢异常 利用缺少NOD2的抑制性GABA能神经元（inhibitory vesicular γ-aminobutyric acid transporter–positive neurons，Vgat+）和兴奋性Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II神经元（ excitatory calcium/calmodulin-dependent protein kinase II neurons，CamKII+）的小鼠，作者确定NOD2的表达缺失将会导致代谢异常。有趣的是，代谢差异和性别、年龄呈现依赖性，实验组和对照组中年龄超过六个月的母鼠体重差异逐渐变大，但是公鼠并无明显区别。 下丘脑-MDP的目的地 研究人员使用MDP对不同年龄段的公鼠母鼠进行灌胃，发现灌胃后只有年长母鼠的下丘脑弓状核（arcuate，ARC）、背内侧核（dorsomedial，DMH）以及下丘脑外侧区域的神经元活动出现明显变化，而这些区域是参与调节进食和体温的关键位置。ARC位于下丘脑的底部，与正中隆突相邻，该结构对于肥胖信号-瘦素（Leptin）和胰岛素，以及循环营养物质（如葡萄糖）的初级感知至关重要。通过原位杂交证实ARC含有表达NOD2的Vgat+和神经肽神经元，这些神经元发出饥饿信号并促进进食，Gabanyi等人还发现这些神经元在接触MDPs时被抑制。当在ARC或下丘脑背内侧（DMH）的Vgat+神经元中剔除NOD2，导致雌性小鼠的体重、采食行为和筑巢能力下降；温度调节受损；寿命缩短。 Gabanyi等人认为抑制性神经元缺少NOD2对年长母鼠的食欲出现如此大的影响的原因和雌性激素的分泌有关，如雌二醇。从生物演化的角度而言，女性特有的食欲控制系统是积极的选择结果，是为了维持在性成熟和孕期的能量稳定。 总而言之，这项工作揭示了一种依赖于性别和年龄的脑肠交流方式，这可能为治疗神经和代谢疾病开辟新的途径。 doi: 10.1126/science.abj3986 皮层的结构不对称性 如何对语音加工产生影响？ Eckert et al., PLoS Biol. @新宇 人们对于语音加工的能力存在明显的个体差异，许多研究表明语音加工的脑基础所涉及的个体差异，是由语言相关脑区所存在的半球间不对性的个体间变异导致。对于半球间不对称性如何影响语音加工，往往存在两种假说：一种脑偏侧化（cerebral lateralization）假说，它认为脑结构的不对称性越强，越有利于语音加工的发展，即结构不对称性程度应该能线性地预测语音加工能力；另一种渠限化（canalization）假说则相反，它认为结构不对称性会将语音加工表现局限在一个正常的范围，二者的关系会呈现一种二次函数的形式，即被试结构越不对称，语音加工能力的水平就越趋近均值。 对于上述假说，研究者采用了大样本的儿童（N=424）和成年（N=300）被试来进行验证。研究者要求被试尽可能准确地将符合正字法准则的假词的读音念出，来测量其语音解码的能力（WA-SS）。同时通过T1加权的结构像，通过变形算法计算了被试左右皮层相对于标准对称模版体素体积的扩张或缩小程度。结合HCP提供的包含180对多模态皮层脑区图谱（HCP-MMP 1.0），进一步计算每对脑区（ROI）之间的持续性峰群（persistence landscape），来评价相应的结构不对称性。 在不同的尺度下，研究者得到了支持不同假说的证据。对于假说一的验证分析发现，包括语言相关区域在内的每个单独的皮层ROI，均未发现结构偏侧化与语音解码之间的显著关联。但将脑区中不对称性左偏程度最大的脑区（儿童和成年被试分别对应于下图1A-中的C区域集合和图1-B中的D区域集合）结合来进行回归分析时，可以得到与语音解码能力间的显著关联。对应的相关程度见图1-C和图1-D，回归分析中控制了年龄、性别、被试来源站点等协变量。
图1 左侧不对称性程度与语音解码能力的线性关系。 — Eckert et al., PLoS Biol. 对于假说二，研究者采用了二次分位数回归（quadratic quantile regression）方法来对不对称性与语音解码的关系进行分析。结果发现在特定的一些脑区（主要是具有领域一般性功能的脑区）与语音解码能力的关系呈现了显著的“倒U型”曲线，即语音解码能力较为平均的被试的不对称性程度更大。
图2 左侧不对称性程度与语音解码能力的渠限化关系。 — Eckert et al., PLoS Biol. 上述这些结果分别在不同的尺度下支持了脑偏侧化假说和渠限化假说。前者是在比较整体的角度，后者则是在更加具体的脑区。 doi: 10.1371/journal.pbio.3001591 内感受的非人灵长类模型： 猴子也会玩心跳？ Charbonneau et al., PNAS @肖本 内感受（interoception）指的是人们对来自躯体内的信号的感知。大脑无时无刻不在收集着心跳、呼吸和体温等内感受信号，无论我们是否刻意地去关注它们。目前已有众多研究考察了内感受与精神疾病之间的关联，不同人群之间内感知的差异也同样是当下的热点话题。那我们能否为内感受建立动物模型，以便神经科学家研究其神经基础、开发新的干预方法呢？为此，一些研究人员从婴幼儿内感受研究的范式中汲取灵感，并在恒河猴（rhesus monkey）中发现了内感受相关的行为学证据。 如图1所示，在“猴子心跳检测任务”（monkey heartbeat task，mBEAT）中，研究人员会记录猴子们的眼动，以此确定它们是否正在关注一个上下运动的视觉刺激。在一些试次中，这些视觉刺激的运动频率会与猴子的心跳同步（synchronous）；在另一些试次中则不同步（asynchronous），视觉刺激移动得比心跳更快或更慢。与之类似的一项实验曾发现，婴幼儿会花更多的时间注视那些与心跳不同步的刺激。
图1 — Charbonneau et al., PNAS 如图2所示，与研究人员预期相符的是，他们所测试的四只恒河猴也都更关注那些不同步的视觉刺激。研究人员还进行了一系列额外的分析，以排除其他因素的影响。例如，不同步的视觉刺激无论快慢，都更吸引它们的注意。这一实验结果显示，在恒河猴中，心跳频率会影响视觉注意力的分配，而这一影响是反射行为（reflexes）所不能解释的。
图2 — Charbonneau et al., PNAS 需要注意的是，受非人灵长类研究的客观条件限制，该实验的样本量很小，因此不能就个体差异问题提供深入的见解。不过，通过与婴幼儿实验的“梦幻联动”，该实验在一定程度上弥补了内感受方面的转化鸿沟（translational gap），为日后考察神经机制与个体差异的实验提供了基础。 doi: 10.1073/pnas.2119868119 编者：阿莫東森、Veronica、肖本、U87、新宇 编辑：阿莫東森、光影 | 排版：光影 封面：纪善生 |
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