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文章来源：中华糖尿病杂志, 2022,14(4) : 405-409. 作者：吴红花 单位：北京大学第一医院内分泌科  摘要 妊娠期糖尿病酮症酸中毒（DKA）是妊娠期危重急症，严重威胁母儿生命，但缺乏大型系统性研究，普遍对其认识不足。该文对妊娠期DKA的流行病学、病理生理机制、诱因、临床表现、诊断及治疗进行介绍，阐述妊娠期DKA与非妊娠期DKA的不同、对胎儿的影响等，从多层面解析妊娠期DKA的特点。 糖尿病酮症酸中毒（diabetic Ketoacidosis，DKA）指由于胰岛素绝对或相对缺乏和（或）升糖激素不恰当升高引起的葡萄糖、脂肪和蛋白质代谢严重紊乱引起的临床综合征，以高血糖、高血酮和代谢性酸中毒为主要特征。DKA是危重急症，在胰岛素治疗前，DKA相关死亡率超过90%。近几十年来死亡率下降，2010年以后，发达国家的死亡率下降至不足1%~2%［1］。妊娠期DKA严重威胁母儿生命。由于缺乏大型系统性研究，无论产科医师还是内分泌科医师，对妊娠期DKA均缺乏充足的认识。笔者对妊娠期DKA的流行病学、病理生理机制、诱因、临床表现、诊断及治疗进行介绍，阐述妊娠期DKA与非妊娠期DKA的不同、对胎儿的影响等，从多层面解析妊娠期DKA的特点。 一、妊娠期DKA的流行病学特征 2/3的成人DKA发生在1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者，1/3发生于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者。发达国家T1DM患者DKA的总体发病率为8.0/1 000~51.3/1 000患者年，15~39岁男性发病率最高［1］。国内尚缺乏相关流行病学资料。全球均缺乏大型妊娠期DKA流行病学调查的结果。1999年Ramin报道，糖尿病合并妊娠孕妇DKA发生率为0.5%~3.0%［2］，2017年Bryant等［3］报道，胎儿丢失率为9%~36%。 针对T1DM的研究提示，妊娠期DKA发生率为1%~3%［4, 5］。Bryant等［3］分析了单中心16年间223 000例孕产妇，糖尿病发病率6.5%，其中0.2%（33例，40人次）发生了DKA，其中69%为T1DM，诊断DKA时平均糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）为10%，1/3患者HbA1c>12%且以T2DM为主，近一半（47.5%）发生在孕早期，平均血糖21.1 mmol/L（8.7~43.1 mmol/L），其中3例血糖<11.1 mmol/L，平均血pH值7.27，阴离子间隙20.8 mmol/L，97%有恶心、呕吐，100%尿酮体阳性，治疗24 h后酮体转阴。随育龄女性T2DM患病率增加，T2DM孕妇发生DKA的比例可能会进一步变大。 妊娠期还有一些特殊情况需要关注。一方面，妊娠中晚期及产后2周是爆发T1DM的高危时期，常以DKA起病，易误诊，胎儿死亡率达80%以上［6］。另一方面，由于母体源源不断向胎儿输送葡萄糖，加上肾小球高滤过、血液稀释、母体代谢增快等原因，妊娠期发生DKA的血糖阈值可能降低，甚至发生血糖正常的DKA（euglycemic diabetic ketoacidosis，EDKA），即血糖<11.1 mmol/L但发生显著的代谢性酸中毒， 二、妊娠期DKA的病理生理机制 DKA是“双激素病”，即胰岛素缺乏与升糖激素升高之间的极端不匹配。除此之外，妊娠期生理改变也是发生DKA的强危险因素。首先，高水平的人绒毛膜促性腺激素引起的恶心、呕吐，导致饥饿状态，增加反向调节激素（皮质醇、胰高血糖素、儿茶酚胺等）的分泌，促进肝糖异生、增加糖原分解、降低骨骼肌对葡萄糖的利用，导致血糖显著升高。其次，无论基础状态如何，每个孕妇都会发生生理性胰岛素抵抗，主要是胎盘胰岛素抵抗，其中胎盘催乳素、胎盘生长激素、皮质醇等发挥主要作用，当胰岛β细胞代偿不足，即可导致或加重高血糖。孕激素降低胃肠道动力，增加碳水化合物的吸收，也升高血糖。与正常孕妇相比，糖尿病孕妇在原有胰岛素抵抗和（或）β细胞功能不足的基础上，与生理性胰岛素抵抗的叠加，进一步加重高血糖，也更容易导致胰岛素与“升糖激素”之间的失衡，引起DKA。再次，孕妇肺通气量增加，呈原发性呼吸性碱中毒状态，同时肾脏排泄碳酸氢盐代偿性增加，导致孕妇对酸碱平衡的缓冲能力下降。在各种DKA诱因的作用下，游离脂肪酸和酮体产生会迅速超越机体代偿能力，导致酸中毒，甚至EDKA。最后，产科因素如妊娠剧吐、用于安胎的肾上腺素能药物、促进胎肺成熟的类固醇药物也是DKA的危险因素［5］。孕晚期酮体水平较产后升高约33%［11］。DKA相关病理生理机制主要涉及高血糖、酮体生成及脱水、电解质紊乱等。 1.糖异生和高血糖：胰岛素缺乏时发生高血糖症的原因有糖异生增加、糖原分解加速和外周组织对葡萄糖的利用受损，如上所述。 2.酮体生成与酸中毒［11］：在胰岛素缺乏、升糖激素增加及上述妊娠期生理性改变共同作用下，脂肪分解增加，大量游离脂肪酸释放入血，脂肪酸氧化增加，致酮体（β-羟基丁酸和乙酰乙酸、丙酮）生成增加，DKA发生。T1DM存在绝对胰岛素缺乏，很难维持妊娠期饥饿状态与合成代谢增加之间的平衡，血糖难以控制，加上妊娠诱发的脂肪分解，更易发生DKA。T2DM患者孕前已经存在的胰岛素抵抗叠加了妊娠相关的胰岛素抵抗，通常需要更早应用胰岛素以避免DKA。 3.渗透性利尿：严重高血糖和酮血症导致渗透性利尿、低血容量，肾小球滤过率降低，导致肾前性肾衰竭。酸性物质不能充分排泄，进一步加剧高阴离子间隙酸血症。全身灌注不足，外周组织缺氧，转而进行无氧呼吸，产生乳酸盐，加重酸血症。 4.电解质紊乱：胰岛素缺乏、酸中毒、严重脱水导致的细胞外高渗透压等因素，均导致钾离子从细胞内转移至细胞外。血pH值每降低0.1，血钾升高0.6 mmol/L，DKA急性期在起始液体和胰岛素治疗前，血钾可能≥7.0 mmol/L［12］。临床上，DKA患者血钾可能升高、正常或降低，无论哪种情况，均提示存在严重的细胞内缺钾。血钾降低时，估计钾缺乏可达3~5 mmol/kg体重［13］。正常血钾患者在DKA治疗后血钾可能下降，有2项研究提示入院24~48 h内，血钾从（4.8±1.0）和（4.9±1.1）mmol/L，分别下降到（3.65±0.66）和（3.66±0.60）mmol/L［14, 15］。严重低钾血症（<2.5 mmol/L）可增加死亡风险（OR值为3.17，95%CI为1.49~6.76）［15］。 5.炎症：DKA可导致促炎状态，进一步损害胰岛素分泌并降低胰岛素敏感性，加重DKA，损害血管内皮功能，这可能是引起脑水肿及其他器官系统损害的原因之一。 三、妊娠期DKA的诱因、临床表现及诊断 1.常见引起妊娠期DKA的诱因：最常见的诱因是各种感染，此外，中断胰岛素治疗、胰岛素泵障碍、妊娠剧吐、严重食物缺乏（长时间饥饿）、未诊断的糖尿病、治疗依从性差（控制欠佳的糖尿病）和应用胎儿促肺药物等也是引起妊娠期DKA的常见诱因。 2.妊娠期DKA的临床表现：妊娠期DKA症状与非妊娠期类似。起病较急，多尿、多饮和体重减轻常见。超过60%的患者有胃肠道症状，如恶心、呕吐和全腹痛。孕妇出现腹痛尤其需要认真鉴别，避免误诊为宫缩、急性胆囊炎、急性胰腺炎、急性阑尾炎、卵巢蒂扭转等急腹症。爆发性T1DM除腹痛外常有肝酶、胰酶水平升高，尤其需要警惕。多有脱水体征（如黏膜干燥和心动过速），精神状态可从完全清醒到昏睡、昏迷不等，呼吸深大且有烂苹果味。血压可能降低。即使存在感染，也可能体温不高。 3.妊娠期DKA的诊断：妊娠期发生的酮症，包括饥饿性酮症（血糖正常、尿糖阴性、尿酮阳性）、糖尿病酮症（血糖升高、尿糖尿酮均阳性）及DKA三种情况。DKA的诊断基于高血糖症、酮症和代谢性酸中毒三者同时出现。当临床确诊DKA后，需及时判断病情严重程度（表1），以助快速制定相应治疗方案［16］。需要注意，DKA的严重程度是由酸中毒的程度和意识水平决定的，而不是由高血糖程度或血酮症决定的。β-羟基丁酸是DKA中主要的酮体，血浆或尿液乙酰乙酸浓度仅占总酮体浓度的15%~40%，仅依靠尿酮检测的乙酰乙酸可能会低估酮症酸中毒的严重程度。
四、妊娠期与非妊娠期DKA的区别 由于妊娠状态下特殊的病理生理状况，妊娠期DKA有其特点。 1.妊娠期更易发生DKA：妊娠期酮体生成较非妊娠期更快，孕晚期酮体水平较产后增加33%。加之孕晚期代谢率较孕前至少增加30%，因此，即使较短时间的饥饿，也可发生酮症［11］。 2.妊娠期DKA的临床表现与非妊娠期类似但发生速度更快：妊娠期DKA临床表现如恶心、呕吐、乏力、脱水、腹痛等缺乏特异性，这些症状正常妊娠也可能有，与非妊娠期DKA也类似，但发生速度更快。酸中毒及灌注不良导致的腹痛可能更严重，而且会诱发宫缩［17］。 3.妊娠期DKA诊断主要依靠实验室检查：及时疑诊DKA非常重要。怀疑DKA时，应常规行血糖、血尿常规、生化、血气分析、血尿酮体等检测，也需要考虑EDKA的可能性。 4.需重视酮体的检测和监测：血酮体升高早于尿酮体，对酮症的快速诊断意义更大。DKA时发挥最重要作用的酮体是β-羟基丁酸，但尿里能检测到的主要是乙酰乙酸。而且，胰岛素治疗后β-羟基丁酸迅速转化为乙酰乙酸，尿酮体反而会增加，而这时DKA可能已在缓解的过程中了。因此，需结合患者病情，正确解读化验单。 5.重视与DKA相关的其他系统损害：即使血钾正常或偏高，须知全身处于钾缺乏状态。血尿素氮/肌酐比值升高，提示血容量不足，二者均升高提示肾功能受损。严重酸中毒及脱水也可导致其他器官系统损害，需同时监测。Rougerie等［18］应用回顾性队列研究对比了4 661例妊娠期DKA及46 610例年龄匹配的非妊娠期DKA患者，发现与非妊娠期DKA患者比较，妊娠期DKA患者住院时间更长，肾功能衰竭风险更大（尤其是有肾病基础的孕妇），但较少需要机械通气、出现全身炎症反应综合征、抽搐、昏迷及死亡。 五、妊娠期DKA对母儿的不良影响 1.妊娠期DKA对胎儿影响：DKA备受关注的重要原因之一是DKA威胁胎儿安全。无论是酮体、酸中毒、脱水还是电解质紊乱，都可能对胎儿各个器官系统带来影响。Morrison等［19］汇总了美国波士顿地区62例孕妇64次妊娠77次DKA事件（均为孕前糖尿病患者），胎儿死亡率15.6%，早产率46.3%，59%新生儿入新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）；DKA发生在孕5~38周，死亡的胎儿60%发生在DKA的1周内，40%发生在1~11周；母亲需入重症监护病房及更高的血渗透压增加胎儿死亡风险；更高的HbA1c水平增加早产风险；伴随子痫前期、更高的阴离子间隙、早产增加新生儿入NICU风险，母亲吸烟增加早产及入NICU风险。建立更有效的方法预防、早期识别、及时治疗对降低胎儿死亡及其他不良结局至关重要。酮体可透过血脑屏障，且可能作为葡萄糖的替代物成为大脑供能物质。观察性研究发现，儿童发作DKA时，大脑迅速聚集β-羟基丁酸和乙酰乙酸，可能直接作用于大脑微血管内皮细胞并增加血脑屏障通透性，引起氧化性脑组织损伤［20］。大脑更易被低碳酸血症损害［21］。存活的胎儿也可能发生缺氧缺血性脑病［22］。还有研究显示，即使孕中晚期血糖控制良好，糖尿病母亲孕晚期β-羟基丁酸水平与胎儿神经发育相关，幼儿2岁时神经运动发育指数分数降低［23］。DKA还可影响胎儿心脏及血管内皮系统。DKA可诱发胎儿心动过速，酮症时血管内皮细胞氧化应激增强，并且可能干扰胎盘葡萄糖的转运［24］。成年大鼠长期暴露于β-羟基丁酸，尤其是在代谢应激的情况下，可致心肌细胞葡萄糖摄取减少，影响心肌代谢［25］。 2.妊娠期DKA对母体的影响：发生妊娠期DKA的孕妇，发生各种并发症及围产期不良结局的风险显著增加。小样本的研究发现，平均分娩孕周34.8周，80%早产，33%严重子痫前期，67%剖宫产，20%自发流产［3］。上述由于DKA病理生理机制所致的损伤如急性肾损伤、成人呼吸窘迫综合征、脑水肿甚至更严重的影响都可能在孕期出现。母体死亡率<1%［4］。 六、妊娠期DKA的治疗 比治疗DKA更重要的是预防。多个指南对孕期酮体监测做了阐述［26］。建议计划或已经怀孕的T1DM女性，常规准备测定酮体的试纸或仪器，在血糖升高或感到不适的时候及时测定酮体。T2DM和GDM患者也要在感到不适的时候及时测定血糖和酮体。一旦可疑DKA，需立刻前往拥有急诊内科和产科的医院就诊。一旦确诊，DKA为产科危重急症，必须立即治疗。出现意识障碍的孕妇，最好能转诊至重症监护病房治疗。发生DKA并不是终止妊娠的指征。 妊娠期DKA治疗与非孕期类似，包括纠正低血容量、持续小剂量静脉输注胰岛素、纠正电解质紊乱、谨慎纠酸、去除诱因及对症支持治疗等。根据皮肤弹性、眼眶凹陷程度判断脱水量，计算补液剂量。遵循先快后慢、先盐后糖的补液原则，容量纠正不仅可改善肾脏灌注，还可降低反调节激素的浓度，改善胰岛素抵抗。按照0.1 U·kg-1·h-1起始胰岛素治疗，每小时监测血糖，逐渐调整胰岛素剂量。不同的胰岛素抵抗基础，胰岛素剂量不同，可能从每小时数单位到数十单位不等。一旦DKA达到生化缓解，并且患者正常饮食，即可起始皮下胰岛素治疗，推荐基础-餐时方案，并根据血糖及时调整胰岛素剂量，尽快使血糖达标并避免低血糖。 无论就诊时血钾水平如何，DKA患者均存在严重的钾缺乏。而且，随着胰岛素治疗，酮体生成被抑制，酸中毒逐渐缓解，钾向细胞内转移，低钾血症还可能加重。因此，积极补钾非常重要。遵循见尿补钾原则，插尿管计尿量，尿量>0.5 ml·kg-1·h-1即可开始补钾。DKA时另1项需要纠正的电解质紊乱是严重低磷血症。DKA存在磷的细胞内耗竭，且在治疗期间下降。低磷血症可导致横纹肌溶解、肾衰竭、呼吸衰竭、心律失常和溶血性贫血等严重并发症。治疗期间需酌情补充磷酸盐，尤其血磷浓度<0.3~0.5 mmol/L的患者，同时至少每4~6小时监测1次血磷水平。碳酸氢钠无法透过血脑屏障，积极纠酸反而可能增加脑损伤风险，加重意识障碍，还可能加重低钾血症、减缓酮症纠正。因此，除非重度DKA，不建议纠酸。应每2小时测定1次静脉血pH值，及时调整治疗方案。 孕妇能量需求大，纠正DKA同时补充能量非常重要，清醒者鼓励进食，餐前皮下注射速效胰岛素。神志丧失或无法进食者，静脉输注葡萄糖补充能量，不建议应用脂肪乳供能。血糖<7.3 mmol/L、阴离子间隙≤14.0 mmol/L、血清β-羟基丁酸浓度正常提示DKA缓解［27］。因尿酮在DKA缓解时仍可持续存在，不可完全依靠监测尿酮体来确定DKA的缓解。 治疗过程中需密切监测患者生命体征、24 h出入量、血糖、电解质、血气分析、血尿酮体，关注DKA相关并发症如急性脑损伤、肾损伤、横纹肌溶解、心肌病变、血栓、肺水肿、心律失常、肠坏死或消化道出血等的判断。随时监测胎儿心率、心律、胎动等并判断继续妊娠的可能性与终止妊娠的必要性。 孕妇DKA缓解后，还要力求尽快使血糖达到妊娠期目标。 选择题： 1.关于妊娠期DKA，下列描述错误的是（）。 A.妊娠期更容易发生DKA B.妊娠期DKA较非妊娠期发生速度更快 C.发生妊娠期DKA的血糖阈值相对低 D.妊娠期DKA对胎儿影响不大 2.发生DKA时，发挥最重要作用的酮体是（）。 A.乙酰乙酸 B.β羟丁酸 C.丙酮 D.以上都是 3.关于妊娠期DKA诊断，下面相关描述，哪项不贴切（）。 A.妊娠期DKA症状常不典型。伴腹痛时需认真鉴别 B.即使无糖尿病，长时间饥饿也有可能发生DKA C.尿酮体阳性早于血酮体升高 D.血气分析对判断酸中毒程度有重要作用 4.判断DKA是否缓解，以下指标都很重要，除了下面哪一项（）。 A.血糖 B.神志 C.血气分析 D.尿酮体 5.关于妊娠期DKA治疗，下列哪项有误（）。 A.一经诊断妊娠期DKA，立刻开始积极治疗。出现甚至障碍者，转入监护室 B.立刻开放静脉补液，遵循先盐后糖、先快后慢的原则 C.小剂量胰岛素持续输注，直至酸中毒缓解 D.为避免血糖过高，纠正DKA期间建议患者禁食 参考文献略 作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com |
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