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编者按：在我国，乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第一位，且平均发病年龄比西方国家提早了10年！由于患者人数众多，现在很多国际临床研究都会寻找中国的研究中心共同合作。 在乳腺癌中，三阴性乳腺癌（TNBC）是治疗难度最大的，一直是患者噩梦般的存在。基于此，【医悦汇】邀请到南昌市第三医院乳腺内科陈文艳教授作为采访嘉宾，请她谈谈TNBC的诊疗现状、研究进展及未来的探索方向。 专家简介  陈文艳 教授 南昌市第三医院乳腺内科负责人 中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员 长江学术带乳腺联盟副主委 中国医药教育协会乳腺规范江西培训基地候任主委 江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委 中国医药教育协会乳腺专委MDT学组副主委 TNBC在我国的诊疗现状和用药格局 陈文艳教授：女性常见恶性肿瘤有乳腺癌、肺癌、结肠癌、甲状腺癌以及胃癌五大类。2020年，中国新发乳腺癌患者将近42万，占五大恶性肿瘤的19.9%，其中TNBC约6～8万例，占新发乳腺癌的15%～20%。 诊疗现状 在不同分型的转移性乳腺癌中，TNBC患者的中位生存期是最短的。研究数据表明，HER2阳性乳腺癌患者中位生存期大约50.1个月，Luminal型HER2阴性乳腺癌患者大约42.9个月，而TNBC患者的中位生存期仅14.5-18个月。 不同分期的TNBC患者的预后差异也很大，以五年生存率为例，早期、局部晚期和晚期TNBC患者的数据分别是91%、65%和11%左右。这说明对乳腺癌特别是TNBC的早诊早治意义非常重大。遗憾的是，乳腺癌患者在初诊时为早期阶段的不到10%。 总体来说，作为乳腺癌治疗领域中难度最大的亚型，我国对TNBC的诊疗现状基本和全球状态持平。 用药格局 目前，临床指南对晚期TNBC有一、二线标准治疗推荐，对三线治疗尚无固定的标准，所以当患者到了三线治疗阶段，她所选择的医生的专业素养、临床经验、学术观点都会对治疗结果产生很大的决定作用。另外，对于患者早期阶段病史（比如诊治规范性、方案的选择、治疗的不良反应、患者对治疗的效果）梳理的结果也会影响三线治疗方案的制定。 对TNBC的系统治疗，2022年的CSCO BC指南依然推荐以化疗为主。在新辅助治疗阶段，治疗方案首选推荐依然是经典的蒽环类联合紫杉类药物治疗，而铂类药物联合免疫治疗方案存在一定的争议，但它们也有各自适用的范围；在辅助治疗阶段，蒽环序贯紫杉类药物、或单纯使用含蒽环类药物，或单纯使用含紫杉类药物都是主流方案。卡培他滨的强化治疗和针对BRCA基因突变的PARP抑制剂的辅助强化治疗也有望带来更高的治愈率。 对晚期TNBC的化疗，药物选择会更多，除了蒽环类药物、紫杉类药物，还有长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、PARP抑制剂类，以及近两年新上市的艾立布林、优替德隆等。药物种类的增多和用药方案的拓展（靶向治疗单独用药或序贯用药、药物联合免疫疗法、靶向药联合抗血管生成药等）都在慢慢改善着晚期TNBC患者的生存期和生活质量。 TNBC靶向治疗和免疫治疗的研究进展 陈文艳教授：相对于其他乳腺癌，TNBC的生存结局较差，这导致很多乳腺癌患者“谈三阴则色变”。但是随着近些年越来越多的靶点被发现，越来越多的新型药物被研发，TNBC患者的光明应该即将到来。个人认为，有两个方向值得期待：免疫治疗和ADC药物治疗。 免疫治疗 免疫治疗类似于中医提高人体正气，这种疗法不直接杀死肿瘤细胞，只是调动体内的免疫细胞和免疫机制去杀灭肿瘤。因为肿瘤细胞非常聪明，它会通过各种机制逃避肿瘤免疫监测，抑制肿瘤的免疫应答，免疫治疗就是要对抗肿瘤细胞的这种逃逸机制。 针对TNBC的免疫检查点抑制剂的应用有一系列的研究，这里先谈谈PD-1的研究： KEYNOTE-522研究是一项在早期TNBC患者中比较新辅助化疗联合帕博利珠单抗（术后接受帕博利珠单抗辅助治疗）与单纯新辅助化疗（术后接受安慰剂辅助治疗）的疗效及安全性的研究。试验组的主要研究终点PCR率最高可达64.8%（相当于对HER2阳性乳腺癌双靶治疗的效果），而对照组只有51.2%。另一项研究终点EFS在随访36个月时的结果为84.5% vs 76.8%。由于双终点都有非常好的阳性结果，这项研究于2021年7月获得了FDA审批。去年的圣安东尼奥乳腺癌大会对KEYNOTE-522研究也做了一项敏感性分析，最终的结论是，对既往没有经过任何治疗的非转移性TNBC患者采用PD-1联合化疗的新辅助治疗能够带来非常好的治疗获益。 另一项研究KEYNOTE-355是对晚期TNBC患者应用PD-1抑制剂联合化疗对比单纯化疗。它的PFS达到9.7个月，得到了一定突破。但是只有在患者CPS≥10亚组中得到了统计学差异，其他亚组没有看到很好的获益。在2021年ESMO大会，KEYNOTE-355研究更新了它的一个亚组分析的结果，依然认定PD-1联合化疗的一线治疗获益人群需满足CPS≥10。IMpassion130研究和IMpassion131研究针对晚期TNBC患者一线采用PD-L1（阿特珠单抗）联合不同化疗药物，却得到了不一致的结果。 所以，对于免疫治疗我们还有很多要解决的问题。例如：PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的区别在哪里？是不是免疫检查点抑制剂只能使用PD-1抑制剂？哪一类TNBC可以使用免疫检查点抑制剂？免疫检查点抑制剂最佳的化疗搭档是哪一个药物？在免疫治疗当中，TNBC目前依然是一个冷肿瘤，我们能不能通过一些有效的办法，让TNBC在免疫治疗领域从冷肿瘤向热肿瘤实现华丽转身？虽然问题很多，我们依然要一个一个去面对，逐步解开这些神秘的面纱。 ADC药物治疗 相比传统化疗药物，ADC药物更高效，而且副作用可控。在TNBC治疗中讨论比较多的ADC药物是戈沙妥珠单抗。戈沙妥珠单抗的核心作用机制是靶向Trop-2受体高效释放SN-38，且有高效的旁观者效应。Trop-2是一种人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，是跨膜蛋白，它在肿瘤细胞的表达显著高于正常细胞。在TNBC中，Trop-2高、中表达的患者比例高达95%，是肿瘤治疗非常理想的靶点。以戈沙妥珠单抗为主要研究药物的三期临床研究ASCENT招募了既往已经接受过两种疗法的转移性TNBC患者（三线以上），结果显示，戈沙妥珠单抗组VS 化疗组的ORR为35% vs 5%，PFS为5.6个月 vs 1.7个月，戈沙妥珠单抗组疾病进展风险下降59%。 另外，DS-8201也值得关注，它不仅对HER2阳性乳腺癌有效，对三阴性HER2低表达患者也有很好的疗效。DS-8201针对HER2阳性乳腺癌患者的DB01研究结果显示，多线治疗的PFS为19.4个月。 针对TNBC的治疗，ADC药物风头正劲，但是DS-8201、戈沙托珠单抗这些药物在国内还未上市。相信未来一定会有更多的ADC药物和临床研究给国内的TNBC患者带来更多希望。 TNBC治疗的未来探索方向 陈文艳教授：有资料显示，每年从5000～1万个化合物中才能够筛选出5个药物进入临床研究，最后获批的可能仅仅只有一个。而药物从实验室走向临床所耗费的时间已经从原来的10多年缩短到现在的7年左右。未来，临床研究阶段可能还会进一步缩短，以使患者更快用上更好的药。 目前，针对TNBC的CDK抑制剂正在研发，比如CDK7抑制剂；PI3K-AKT-mTOR信号通路的抑制剂也在探索能不能闯出一条新路；此外，还有组蛋白去乙酰化酶抑制剂、抗雄激素治疗等。FAK抑制剂能够逆转化疗药物和免疫治疗的耐药，期待它对TNBC治疗能有新的突破。 总体来说，TNBC的治疗有非常多的探索方向。比如新的化疗药物卡巴他赛在保证疗效的同时能降低紫杉类药物带来的外周神经病变。还比如，抗血管生成药物虽然在TNBC的治疗中一直都是倍具争议的，但是抗血管生成药物是不是可以和其他的一些治疗如免疫治疗、ADC药物治疗进行很好的联合？此外，作用机制不一样的各类药物能否协同作战，寻找有明确靶点精准施治的TNBC来实施高效低毒的治疗，是我们有希望看得见的未来。 |
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