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转移性去势抵抗性前列腺癌一、预后指引声明2424. 对于 mCRPC 患者，临床医生应获得基线实验室检查（例如，PSA、睾酮、LDH、Hgb、碱性磷酸酶水平），并检查转移性疾病的位置（骨骼、淋巴结、内脏）、疾病相关症状和体力状态，以便讨论预后和治疗决策。（临床原理） 讨论 已知实验室和影像学特征与 mCRPC 男性的预后相关。因此，建议进行基线实验室和影像学评估，以便围绕预后和临床决策进行讨论。与死亡风险增加相关的已知实验室危险因素包括乳酸脱氢酶升高、睾酮<20-50ng/dL、PSA 升高和 PSADT 缩短。7,36,111-113已知已有与死亡风险增加相关的影像学检查结果。转移部位数量形式的转移性疾病负担增加与总死亡风险增加有关。114此外，转移位置与死亡风险之间存在已知关系。115具体而言，已知内脏转移预示着最高的死亡风险（HR=1.76;95%CI 1.34至2.32与淋巴结相比），其次是骨转移（HR=1.52;95%CI 1.20至1.93与淋巴结相比）。116 除实验室和影像学参数外，体力状态和疾病相关症状的程度与死亡率密切相关。许多研究已经确定了体力状态与死亡风险之间的负相关关系。36,114,117独立地，前列腺癌相关疼痛已知与死亡风险密切相关。37mCRPC患者是一个异质性群体，疾病相关症状分布广泛。鉴于疾病相关症状与预后之间的已知关系，治疗临床医生有责任在评估时进行彻底的症状盘点，以确保充分的症状管理，并将个体患者的症状负担纳入有关预后和治疗选择的讨论。 指南声明 2525. 对于 mCRPC 患者，临床医生应至少每年使用常规影像学检查或间隔（因对治疗缺乏反应而确定）评估转移性疾病的程度。（专家意见） 讨论 mCRPC 男性对治疗和/或疾病进展的反应可通过 PSA 检测、影像学检查或疾病相关症状改变进行评估。建议mCRPC患者至少每年进行一次常规影像学检查，因为在PREVAIL试验中，在化疗前接受恩杂鲁胺治疗的mCRPC患者中，24.5%没有PSA进展的患者发生影像学进展，这表明常规影像学检查可以识别出很大一部分影像学进展患者，否则这些患者将无法识别。105mCRPC 患者影像学检查的精确时间应由多种因素决定，包括对治疗的生化反应、疾病相关症状的变化和患者偏好。此外，在确定影像学检查之间的间隔时，临床医生应考虑不同mCRPC疗法之间对治疗的生化反应的已知差异。 指引声明2626. 对于 mCRPC 患者，临床医生应提供种系和体细胞肿瘤基因检测，以识别 DNA 修复缺陷突变和微卫星不稳定状态，这些突变和微卫星不稳定状态可为预后和有关家庭风险以及潜在靶向治疗的咨询提供信息。（专家意见） 讨论 参与DNA损伤修复（DDR）的基因的种系突变已在超过11.8%的转移性前列腺癌男性中被发现，最常见的基因突变是BRCA2，CHEK2，ATM和BRCA1。80已经发现种系突变预示着转移性前列腺癌患者预后不良。具体而言，发现携带BRCA2突变的男性的癌症特异性生存率是没有DDR缺陷的男性的一半（17.4对33.2个月，p=0.027）。118肿瘤抑制基因突变也被发现与前列腺癌男性的不良结局有关。具体而言，发现肿瘤抑制基因中存在一种或多种突变与转移性疾病男性的死亡风险增加有关。 临床医生应提供种系和体细胞检测，以告知有关预后的讨论;然而，种系检测也可用于就相关恶性肿瘤的家庭风险向患者提供咨询。最后，详细描述突变和治疗个体化之间相互作用的证据景观继续发展，基因检测的使用可能最终使治疗临床医生能够为前列腺癌治疗提供个性化的方法。 指引声明2727. 对于新诊断的 mCRPC 患者，临床医生应继续提供 ADT，联合醋酸阿比特龙加泼尼松龙、多西他赛或恩杂鲁胺。（强烈建议;证据水平：A 级 [醋酸阿比特龙加泼尼松和恩杂鲁胺]/B 级 [多西他赛]） 讨论 醋酸阿比特龙加泼尼松龙、恩杂鲁胺和多西紫杉醇化疗均有 FDA 指征，适用于 mCRPC 患者。对于每种药物，都有一项随机临床试验，显示mCRPC男性的生存获益。 醋酸阿比特龙在安慰剂对照，双盲，3期COU-AA-302研究中，Ryan等人。119随机分配了1，088名先前未接受过化疗的mCRPC男性，接受醋酸阿比特龙1，000mg每日加泼尼松龙5mg，每日两次或安慰剂加泼尼松龙5mg，每日两次。随机接受醋酸阿比特龙加泼尼松龙的受试者在放射影像学PFS方面有统计学意义改善（HR=0.53 p<0.001），如先前在中期分析中报道的那样。120OS的最终分析显示，接受醋酸阿比特龙加泼尼松治疗的患者有统计学意义增加（HR=0.81;95%CI 0.70-0.93;P=0.0033）。119最常见的3-4级不良事件是心脏疾病（醋酸阿比特龙组为8%，安慰剂组为4%），丙氨酸氨基转移酶增加（6%对<1%）和高血压（5%对3%）。 在COU-AA-301试验中，de Bono等人随机分配了1，195名先前接受过多西他赛2：1比例的患者，接受5mg泼尼松龙，每日两次，1，000mg醋酸阿比特龙或安慰剂。22主要端点是操作系统。中位随访12.8个月后，醋酸阿比特龙组OS为14.8个月，而安慰剂组为10.9个月（HR= 0.65;95%CI 0.54至0.77;P<0.001）。所有次要终点，包括PSA进展时间、PFS和PSA缓解率均有利于醋酸阿比特龙组。 恩杂鲁胺在双盲，3期PREVAIL研究中，Beer等人随机分配了1，717名未接受化疗的患者，接受恩杂鲁胺（剂量为160mg）或安慰剂，每日一次。121共同的主要终点是放射线摄影PFS和OS。结果显示，恩杂鲁胺显著降低了影像学进展的风险（HR=0.19;95%CI 0.15~0.23;P<0.001）和死亡（死亡风险降低29%;HR=0.71;95%CI 0.60 至 0.84;P<0.001）。恩杂鲁胺在所有次要终点方面也显示出益处，包括开始化疗的时间（HR = 0.35; 95%CI 0.30至0.40;P<0.001）在一组患有mCRPC的男性中，中位随访持续时间约为22个月。在接受恩杂鲁胺治疗的患者中，20%或更多患者发生的不良事件比安慰剂组高出至少2个百分点，是疲劳、背痛、便秘和关节痛。 在第3阶段的双盲AFFIRM研究中，Scher等人以2：1的比例对化疗后患有CRPC的1，199名男性进行分层，以接受恩杂鲁胺（每天160毫克）或安慰剂。21主要端点是操作系统。在计划的中期分析时，恩杂鲁胺组的中位OS为18.4个月，而安慰剂组为13.6个月（恩杂鲁胺组的死亡HR= 0.63;95%CI 0.53至0.75;P<0.001）。恩杂鲁胺在所有次要终点方面均优于安慰剂，包括PSA降低50%或更多，软组织反应率，QOL反应率，PSA进展时间，放射学PFS和首次SRE时间。 多西他赛在TAX-327试验中，坦诺克等人。19随机分配 1，006 名具有 mCRPC 且体力状态良好的男性，接受 5mg 泼尼松龙，每日两次，多西他赛 75mg/M2每三周一次，多西紫杉醇30mg/M2每周，或米托蒽醌12mg/M2周刊。在TAX-327中每三周接受多西紫杉醇加泼尼松龙的患者比接受米托蒽醌的患者具有显着更好的生存率（死亡HR：0.76;p = 0.009）。多西紫杉醇加泼尼松龙组每三周的中位生存期为18.9个月，而米托蒽醌组为16.5个月。较长随访时的分析显示，中位生存优势略有改善，为19.2个月，而16.3个月为16.3个月（P=.004）。122每周多西紫杉醇加泼尼松组和米托蒽醌组之间未发现显著生存差异。在第二项研究中，SWOG 9916 在 674 名 mCRPC 男性中测试了多西紫杉醇和依司汀与米托蒽醌和泼尼松龙的 12 个周期的比较.20 多西他赛加泼尼松龙组的患者在中位生存期（17.5 个月 vs 15.6 个月，P=0.02）和进展时间（6.3 vs 3.2 个月，p <0.001）方面有所改善，死亡风险降低了 20%。 在这种疾病状态下，初始治疗的选择应由副作用和先前的治疗决定。在税327中，19每三周一次使用多西紫杉醇加泼尼松龙组的患者中有26%有一次或多次严重不良事件，该组中约11%的患者因不良事件而停止治疗。相比之下，在COU-AA-302中，119虽然 3-4 级盐皮质激素相关不良事件和肝功能异常在醋酸阿比特龙组更常见，但该药物通常耐受性良好。在PREVAIL中，与恩杂鲁胺治疗相关的最常见的不良事件包括疲劳和高血压。 第二个问题是先前的治疗。上述所有试验均在证明阿帕鲁胺、达洛鲁胺、恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙和多西他赛在 mHSPC 和 nmCRPC 疾病状态下的疗效的研究之前进行。因此，后续治疗的选择应受到先前治疗的影响，临床医生应倾向于具有与以前使用的方法具有不同作用机制的治疗。 指引声明2828. 对于无症状或症状轻微的 mCRPC 患者，临床医生可能会提供 sipuleucel-T。（有条件的建议;证据水平：B级） 讨论 Sipuleucel-T 是一种用于管理 mCRPC 的免疫疗法。根据IMPACT试验的结果，Sipuleucel-T免疫疗法是FDA批准的药物，232010年出版。在这项随机双盲安慰剂对照临床试验中，512名无症状或症状轻微且功能状态良好的男性被随机分配接受sipuleucel-T或安慰剂，比例为2：1。与安慰剂相比，sipuleucel-T的死亡风险相对降低22%（HR= 0.78;95%CI 0.61至0.98 P = 0.03）。sipuleucel-T组的中位生存期为25.8个月，而安慰剂组为21.7个月。值得注意的是，接受 sipuleucel-T 治疗的患者很少（<10%）表现出临床、血清学或影像学反应，因此，应适当告知，在接受此种治疗时，不要期望看到 PSA 下降或疾病放射学体积减少。入组仅限于ECOG体能状态评分为0或1且无症状或症状轻微的患者;排除了内脏转移的患者。因此，仅应考虑将 sipuleucel-T 用于无症状或症状轻微的 mCRPC 患者。Sipuleucel-T与客观抗肿瘤活性无关;其使用不适用于肿瘤负荷大的患者、内脏疾病患者或急进性疾病患者。不建议在需要使用阿片类药物的有症状的疾病中使用 sipuleucel-T 免疫疗法，这与 FDA 对该方法的适应症一致。 指引声明2929. 临床医生应向有mCRPC骨转移症状且无已知内脏疾病或淋巴结肿大>3cm的患者提供镭-223。证据水平：B级） 讨论 镭-223是一种α发射放射性药物，能够诱导癌细胞中的双链DNA断裂，同时最大限度地减少对周围骨髓的暴露。使用镭-223治疗骨转移依赖于与钙的化学相似性以及α辐射和镭-223的短寿命衰变产物杀死癌细胞的能力。短距离的α辐射减少了对周围健康组织的损害，与其他放射性核素疗法（如锶-89）相比，产生了更局部的效果。对于有症状的骨痛和非内脏转移的患者，这是一种合适的治疗方法。 III期试验25对于有症状的 mCRPC 患者，伴有或不伴有多西他赛暴露史且无内脏转移证据的有症状男性，镭-223 可报告中位生存期有所改善;14.9 个月 vs 11.3 个月（HR=0.70;95% CI 0.58 至 0.83;P<0.001）赞成镭-223而不是安慰剂。首次骨骼相关事件（SRE）的时间从安慰剂的9.8个月改善到镭-223的15.6个月（HR = 0.66;95%CI 0.52至0.83;P<0.001）。据报道，在接受镭-223治疗的患者中，QOL测量的显着改善。在该试验的921名患者中，接受治疗的患者每四周接受6次静脉注射，剂量为每公斤体重50 kBq。3级或4级中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率分别为2.2%和6.3%。 由于镭-223仅针对骨骼，并且与大多数患者的PSA下降无关，因此临床医生必须每月仔细评估患者。在为期六个月的治疗期间，非骨部位的进展并不罕见。鉴于PSA测量在这一领域缺乏实用性，小组建议考虑在第4周期（计划6个月周期）之前没有症状的情况下，进行腹部/骨盆CT成像和胸部X光检查，以评估隐匿性疾病的进展。 还应建议临床医生不要同时使用醋酸阿比特龙加泼尼松龙与镭-223 联合使用，因为与骨骼相关事件的风险较高有关。 指引声明3030. 在测序剂中，临床医生应考虑先前的治疗，并考虑推荐具有替代作用机制的治疗。证据水平：B级） 讨论 mCRPC中药物的最佳测序仍然是一个研究不足的领域。由于大多数批准用于mCRPC的药物是同时研究的，因此对照组通常是非活性药物，如泼尼松龙或米托蒽醌。此外，唯一已获批的具有生存获益的药物是多西他赛，因此在暴露于多西他赛（例如，分别为 COU-AA-301 和 COU-AA-302、AFFIRM 和 PREVAIL）之前，对患者进行了醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺的研究。21,22,119-121这些试验的一个结论是，至少下一代ART疗法醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺在多西紫杉醇化疗之前和之后显然具有活性。 评估两种ART疗法测序的最大试验是在加拿大进行的，是一项随机II期试验，评估醋酸阿比特龙加泼尼松龙的序列，然后是恩杂鲁胺（A组）与相反序列（B组）。124在该试验中，202名患者被随机分配到A组（n = 101）或B组（n = 101）。A组PSA进展的时间长于B组（中位数为19.3个月，而15.2个月;HR=0.66;95%CI 0.45 至 0.97;p=0.036）。36% 的恩杂鲁胺患者和 4% 的醋酸阿比特龙患者对二线治疗有 PSA 反应 （p<0.0001）。该研究表明，如果同时使用两种药物，醋酸阿比特龙加泼尼松龙后加恩杂鲁胺将是mCRPC中的首选序列。 AR-V7 已被研究为序贯 ART 治疗可能获益的生物标志物。在预言审判中，125招募了118名患有mCRPC的男性，他们开始醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺治疗。AR-V7检测与较短的PFS独立相关（HR 1.9 [95% CI， 1.1- 3.3;P = .032]和2.4 [95%置信区间，1.1至5.1;P = .020]）和OS（HR 4.2 [95% CI，2.1至8.5]和3.5 [95%CI，1.6至8.1]，分别）调整循环肿瘤细胞（CTC）数量和临床预后因素。AR-V7阳性mCRPC的男性确诊的PSA反应（0%至11%）或软组织反应（0%至6%）较少。 指引声明3131. 对于既往接受过多西他赛化疗联合或不联合醋酸阿比特龙加泼尼松龙或恩杂鲁胺治疗 CRPC 的 mCRPC 患者，临床医生可提供卡巴他赛。（有条件的建议;证据水平：B级） 讨论 FDA 已批准三种细胞毒性化疗方案用于治疗 mCRPC：米托蒽醌、多西他赛和卡巴他赛。米托蒽醌与生存获益无关19并且通常不推荐用于大多数 mCRPC 患者。多西他赛是 mCRPC 和 mHSPC 的有效选择，在 mCRPC 的情况下，应考虑将其作为标准的一线化疗。根据TROPIC试验的结果，卡巴他赛于2010年被批准为二线化疗。TROPIC 随机分配了 755 名 mCRPC 患者，他们之前接受过多西他赛化疗，卡巴他赛组的中位生存期为 15.1 个月（95%CI 14.1 至 16.3），米托蒽醌组的中位生存期为 12.7 个月（11.6 至 13.7）。与服用米托蒽醌的男性相比，接受卡巴他赛治疗的男性死亡HR为0.70（95%CI 0.59 - 0.83，p<0.0001）。在多西紫杉醇之后，卡巴他赛化疗有明显的OS益处。 在TROPIC试验时，醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺不可用，因此尚不清楚这是否会影响TROPIC中的积极结局。目前还不清楚卡巴他赛在多西紫杉醇之后直接给药是否比使用 ART 治疗更可取，特别是如果患者从未接受过下一代 ART 治疗，如醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺。 指引声明3232. 对于既往接受过多西他赛化疗和醋酸阿比特龙加泼尼松龙或恩杂鲁胺的 mCRPC 患者，临床医生应推荐卡巴他赛而不是其他雄激素途径定向治疗。（强烈建议;证据水平：B级） 讨论 mCRPC 的最佳三线治疗尚不清楚。大多数患者将接受一次 ART 靶向治疗，包括醋酸阿比特龙加泼尼松龙或恩杂鲁胺和多西紫杉醇化疗。CARD试用版测试了卡巴他赛与替代 ART 治疗在先前两次治疗后进展的 mCRPC 患者的疗效和安全性。主要终点是基于成像的PFS。次要端点包括生存、响应和安全。共随机分配255名患者，卡巴他赛组报告进展或死亡率为73.6%，而接受第二次抗逆转录病毒治疗的组为80.2%（HR= 0.54;95%CI 0.40至0.73;P<0.001）。卡巴他赛的中位OS为13.6个月，雄激素信号靶向抑制剂的11.0个月（死亡HR= 0.64;95%CI 0.46至0.89;P = 0.008）。卡巴他赛的中位PFS为4.4个月，雄激素信号靶向抑制剂的PFS为2.7个月（进展或死亡的心率= 0.52;95%CI 0.40至0.68;P<0.001）。PSA反应分别发生在35.7%和13.5%的患者中（P<0.001），肿瘤反应分别发生在36.5%和11.5%（P = 0.004）。3级或更高的不良事件发生在56.3%接受卡巴他赛的患者和52.4%接受雄激素信号靶向抑制剂的患者中。 值得注意的是，CARD研究招募了一组富含晚期mCRPC的患者，其中超过三分之二的患者患有疾病相关的疼痛。可能存在临床情况，如对初始药物（醋酸阿比特龙/恩杂鲁胺）的长期反应，或对替代药物进行治疗试验合理的无症状患者。 与额外的 ART（醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺）相比，卡巴他赛显著改善了先前接受过多西他赛和替代雄激素信号靶向药物（醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺）治疗的 mCRPC 患者的许多临床结局。这种获益的规模、多个次要终点的改善以及其他证据表明，连续ART测序治疗的疗效有限，表明卡巴他赛化疗仍然是三线mCRPC患者的重要选择。 指引声明3333. 临床医生应向既往使用恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙和/或紫杉烷类化疗后，对有害或疑似有害生殖系或体细胞同源重组修复 mCRPC 的患者提供 PARP 抑制剂。铂类化疗可作为无法使用或获得 PARP 抑制剂的患者的替代治疗。（适度建议;证据级别：C级） 讨论 PARP抑制剂利用DNA修复中的缺陷，为具有同源重组DNA修复核心的DNA修复酶突变的mCRPC男性提供生存优势。DNA修复缺陷发生在高达30%的mCRPC男性中，这些癌细胞依赖于PARP调节的DNA修复。因此，抑制这些肿瘤中的PARP会导致细胞死亡。 在随机、开放标签的 3 期 PROfound 试验中，de Bono 等人随机分配了 387 名恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙进展的患者，以 2：1 的比例接受奥拉帕尼（300 mg，每日两次）或医生选择恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙（对照）。12919%的随机接受抗雄激素治疗的患者以前曾接受过恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙治疗。该试验没有报告接受替代抗雄激素治疗的其余81%患者中患者的比例，也没有报告该亚组的结果。所有患者在预先指定的基因中均有合格的改变，在同源重组修复中具有直接或间接的作用。队列A在BRCA1，BRCA2或ATM中至少有一次改变;队列B在其他12个预先指定的基因（BRIP1，BARD1，CDK12，CHEK1，CHEK2，FANCL，PALB2，PPP2R2A，RAD51B，RAD51C，RAD51D或RAD54L）中的任何一个中都有改变。队列A中基于成像的PFS.奥拉帕尼组的中位PFS为7.4个月，而对照组为3.6个月（进展或死亡的HR = 0.34;95%CI 0.25至0.47;P<0.001）。队列A的中位总生存期为18.5个月，而对照组为15.1个月。研究人员指出，贫血和恶心是奥拉帕尼患者的主要毒性作用。 除奥拉帕尼外，rucaparib还被FDA批准用于具有有害BRCA突变（种系和/或体细胞）相关mCRPC的患者，这些患者已经接受了雄激素受体定向治疗和基于紫杉烷的化疗。该批准基于TRITON2研究的结果，截至本指南发布时，该研究目前仅以摘要形式提供。目前正在研究其他 PARP 抑制剂（例如 niraparib、veliparib、talozaparib）。 基于铂的化疗还具有与同源重组DNA修复缺陷相关的作用机制。初步数据表明，与PARP抑制类似，卡铂可以改善具有类似DNA缺陷的男性的预后。130但是，迄今为止，还没有随机数据支持其使用。在对mCRPC男性的单机构队列的回顾性分析中，在141名参与者中有8名注意到致病性种系BRCA2变异。8名男性中有6名（75%）在12周内PSA下降>50%，而133名非携带者中有23名（17%）（绝对差异58%; 95%CI 27%至88%;P<0.001）。 指引声明3434. 对于修复缺陷不匹配或微卫星不稳定高 mCRPC 的患者，临床医生应提供 pembrolizumab。（适度建议;证据级别：C级） 讨论 与其他主要的泌尿系统肿瘤（如肾细胞癌和尿路上皮癌）不同，下一代免疫治疗药物（检查点抑制剂和抗CTLA-4药物）已显示出有意义的活性，这些疗法在mCRPC中的效用的证据有限。 MMR系统是一种复制后单链修复机制，可识别和逆转DNA碱基不匹配和插入/缺失。MMR 受损导致微卫星不稳定和超突变表型，该表型与化疗耐药性相关，但免疫治疗敏感性相关。131 在1，033名晚期前列腺癌患者的病例系列中，3.1%的患者患有微卫星不稳定性高（MSI-H）/不匹配修复缺陷（dMMR）前列腺癌，其中超过一半接受抗PD-1治疗的患者对治疗有反应，PSA下降>50%。 直到最近，对MSI状态的评估还是一种基于组织的测定，并且仍然最好地使用存档或新鲜组织进行。最近的证据表明，无细胞DNA测序方法可能允许通过液体活检确定MSI状态。 2017 年 5 月，FDA 批准 pembrolizumab 用于任何转移性、MSI-H 或 dMMR 组织学检查的患者，这些患者在既往治疗后进展，并且没有令人满意的替代治疗选择。 |
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