 2021年9月发表在Cell上的综述。免疫检查点阻断（ICB）在治疗癌症方面取得了很大进展。然而，ICB治疗仅对一部分患者有效。因此，研究影响ICB反应和毒性的宿主内在和外在因素十分重要。本文作者全面阐述了过去十年对免疫检查点阻断（ICB）反应机制和抵抗机制方面取得的进展。作者阐述了不同免疫检查点和ICB策略，并讨论各种宿主内在和外在因素在ICB耐药性中的作用。最终，作者讨论了日益增长的诊断和治疗策略，以增强ICB的反应和消除毒性。 Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade 免疫检查点阻断治疗的反应，抵抗和毒性的特征 1.免疫检查点和检查点阻断策略 1.1 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 淋巴组织中T细胞活化的初级阶段，初级T细胞通过T细胞受体（TCRs）与树突状细胞（DCs）上的主要组织相容复合体（MHC）结合抗原的相互作用从而结合新抗原。得益于T细胞的共刺激点CD28，T细胞可以成功激活。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）可以控制T细胞的激活。CTLA4主要通过调节CD4+ 辅助T细胞的激活和增加调节性T细胞（Tregs）来调节T细胞激活，从而导致一种肿瘤免疫抑制表型。因此，靶向和抵抗CTLA-4是一种抗肿瘤免疫方法。已有研究表明CTLA-4阻断可以增强抗肿瘤免疫反应，CTLA-4阻断并没有引起实质性的自身免疫。对晚期黑色素瘤患者的临床试验结果表明，没有其他治疗方案的情况下可以延长患者的生存率，ipilimumab与长期生存效果有关。而在60%的患者中ipilimumab治疗与irAEs有关，表明，临床前模型在预测患者irAEs比例方面具有局限性。 1.2 程序性细胞死亡蛋白1 外周组织中调控检查点通路作用于各种免疫细胞类型来防止自身免疫和炎症引起的组织损伤。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在活化T细胞，B细胞，自然杀伤细胞和髓系细胞上表达。PD-1与配体结合生成PD-L1和PD-L2，PD-L1和PD-L2可以减少免疫应答，PD-L1和PD-L2在不同肿瘤中的表达水平存在差异，其在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上的相互作用是肿瘤免疫逃避的主要机制。临床试验表明PD-1抗体在多种肿瘤类型中具有较强的抗肿瘤活性和较低的免疫毒性，但免疫毒性的发生率高于CTLA-4阻断治疗。目前，已经有了基于PD-L1抗体的治疗方法，可应用于非小细胞肺癌，尿路细胞癌和三阴性乳腺癌等（表1）。       表1 免疫检查点抑制剂列表 1.3 其他免疫检查点：负免疫调控 除了一些得到充分研究的免疫检查点之外，还有一些重点关注新的免疫检查点（图1）。这些免疫检查点在大多数癌症中主要起负免疫调控作用。淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）在多种免疫细胞上表达，对CD8+ T细胞功能具有抑制作用并增加Tregs的免疫抑制功能。已有临床试验表明LAG3联合抗PD-1治疗转移性或未切除黑色素瘤患者效果较好。T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3（TIM-3）也在多种免疫细胞和非免疫细胞中表达。TIM-3与四种配体互作通过诱导CD8+ T细胞死亡等降低抗肿瘤免疫能力。初期临床试验表明TIM-3联合抗PD-1治疗效果较好。T细胞免疫球蛋白和ITIM域（TIGIT）及其配体CD155和CD112主要起免疫抑制作用。TIGIT可以诱导DCs的免疫抑制活性和NK细胞的细胞毒性。TIGIT的临床试验表明抗TIGIT联合PD-L1抗原提高转移性NSCLC患者的总缓解率。  图1 促进肿瘤免疫的细胞的相互作用1.4其他免疫检查点：负免疫调控 免疫共刺激因子（ICOS）在T细胞上表达，可以增强CD8+ T细胞和Treg细胞的功能。糖皮质激素诱导的TNFR相关基因（GITR）和OX40同样可以作为治疗靶点。GITR通过与配体（GITRL）互作减少T细胞凋亡并增加T细胞活性。OX40可以增强T细胞扩张并调控T辅助应答。 2.影响ICB反应和耐药性的因素 2.1宿主内因素 肿瘤本步包含多种组分，包括肿瘤细胞和分泌组分，非肿瘤细胞（免疫细胞和基质细胞）及微生物。这些因素都有可能影响肿瘤免疫和对ICB治疗的反应。 2.1.1 肿瘤内在因素 l 遗传和表观遗传缺陷。肿瘤的遗传状态是决定患者免疫治疗反应的主要因素之一（图2）。肿瘤发生发展中会发生突变，产生突变蛋白质和多肽，可以作为新抗原，新抗原具有免疫原性不受自身耐受机制的保护。肿瘤突变负荷（TMB）用于鉴定肿瘤抗原性和对免疫治疗的反应。DNA错配修复（dMMR）和微卫星不稳定（MSI）会导致体细胞突变，TMB和ICB易感性增加。此外，遗传和表观遗传缺陷会诱导肿瘤细胞的免疫逃避机制，进而影响ICB反应。 l 信号缺陷。致癌信号，代谢通路及其相关突变均会驱动各种癌症免疫原性反应（图2）。干扰素（IFN）通过JAK/信号转导和STAT通路在肿瘤免疫中起到重要作用。与该通路及其下游效应物相关的缺陷与ICB反应正相关或负相关，表明该通路在肿瘤免疫中具有双重作用。已有研究表明PI3K激活突变可能与肿瘤细胞PD-1表达增加有关，从而导致多种肿瘤的免疫逃避。PTEN缺失会降低CD8+ T细胞的数量和细胞溶解活性，促进对T细胞诱导的肿瘤凋亡的抗性。激活Wnt/b-catenin通路的突变会通过改变PD-L1和PD-L2的表达来诱导ICB耐药。 l 细胞外囊泡。已有研究表明细胞外囊泡（EVs）在肿瘤免疫和ICB抵抗中的作用（图2）。EVs来源于多种肿瘤类型。在抗PD-L1阻断前列腺癌模型中，外泌体PD-L1抑制CD8+ T细胞活性并诱导淋巴细胞衰竭，促进肿瘤生长。在接受抗pd -1治疗的癌症患者中，未从治疗中获益的患者治疗前循环外泌体PD-L1水平更高，反映了外泌体PD-L1在肿瘤免疫中的作用及其与T细胞衰竭的潜在关联。循环PD-L1+ EV水平可以反映肿瘤和免疫系统之间的动态相互作用，可能作为ICB反应的一个有前景的生物标志物。 2.1.2 肿瘤微环境：基质细胞 肿瘤微环境中包含多种基质组分，包括内皮细胞，成纤维细胞和组织特异性细胞，这些组分均会影响癌症的不同特征且有助于免疫逃避和ICB抵抗（图2）。肿瘤微环境中高比例的血管生成及其导致的肿瘤内血管系统异常会损害免疫细胞的浸润和检查点抑制剂的外显率。此外，内皮细胞表达的PD-L1会进一步降低T细胞的功能。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)对肿瘤免疫反应具有双重作用。肿瘤微环境中TGF-b信号与ECM基因的失调相关，导致CD8+ T细胞和M1:M2巨噬细胞比例较高。然而，成纤维细胞活化蛋白(FAP)+ CAFs抑制T细胞在胃癌和胰腺癌中的抗肿瘤功能，FAP+亚型可增强肿瘤对ICB的应答。组织特异性基质细胞也在肿瘤对ICB的抵抗中发挥作用。前列腺癌骨转移瘤对ICB的抵抗可能是由于破骨细胞诱导骨吸收后TGF-b的释放，从而减少了肿瘤内T辅助型1 (Th1)细胞的数量。 2.1.3 肿瘤微环境：免疫细胞 肿瘤微环境中包含各种类型的固有和适应性免疫细胞。免疫细胞和肿瘤细胞的动态相互作用决定了肿瘤的免疫状态并促进或抑制肿瘤对ICB的反应。肿瘤免疫可分为免疫炎症型，免疫豁免型和免疫沙漠型三种亚型。免疫炎症型与ICB反应较好有关而免疫豁免型和免疫沙漠型与ICB反应无关。随着肿瘤的发展，肿瘤微环境逐渐变得更加具有免疫抑制作用，先天和适应性免疫系统的几个组成部分有助于肿瘤的免疫逃避，并对检查点抑制剂产生抵抗。CD8+ 效应T细胞通过释放细胞溶解因子和诱导肿瘤细胞凋亡在抗肿瘤免疫反应中起到重要作用（图2）。在接受ICB治疗前，肿瘤边缘和肿瘤内CD8+ T细胞的存在与治疗反应较强相关。因此，Tregs通过分泌免疫抑制细胞因子和CTLA-4和PD-1等检查点分子的表达，降低CD4+和CD8+ T细胞的活性，以维持自身耐受。通过CD4、CD25和FoxP3转录因子的表达识别，肿瘤微环境和循环中大量存在Tregs。临床前研究表明Treg在调节肿瘤免疫中的关键作用，在多种肿瘤类型中去除Treg可以引发抗肿瘤免疫反应。骨髓源性抑制细胞(MDSCs)是肿瘤微环境中具有免疫抑制活性的另一种免疫细胞子集。MDSCs通过不同的介质降低Teffs细胞和NK细胞的活性，调节Tregs细胞的分化并诱导巨噬细胞免疫抑制表型。此外，在结肠癌、卵巢癌和膀胱癌等癌症中肿瘤浸润MDSCs具有PD-L1等抑制检查点的高表达。已有研究表明，靶向MDSCs会导致Teff与MDSC的比例增加。这些结果表明表明MDSCs在ICB耐药的发展中具有潜在的作用。肿瘤相关巨噬细胞(tumor -associated macrophages, TAMs)在肿瘤免疫调节中也起着关键作用，巨噬细胞存在M1和M2两个表型。M1巨噬细胞表达促炎性细胞因子，促进抗肿瘤免疫应答，M2巨噬细胞表达抗炎细胞因子和趋化因子，抑制CD8+ T细胞活化，促进Treg的募集，促进肿瘤免疫逃避。PD-L1等抑制检查点分子的表达会增强巨噬细胞的免疫抑制作用。最近的研究也证明了B细胞在肿瘤免疫和对ICB反应中的作用。B细胞与黑色素瘤和肾细胞癌中ICB新辅助治疗反应较好有关。B细胞主要存在于三级淋巴样结构(TLSs)。应答性肿瘤中肿瘤浸润B细胞群在记忆B细胞中富集而未成熟B细胞在无应答肿瘤中更为突出。在软组织肉瘤中，B细胞中富集的TLSs的存在与更好的PD-1阻断反应有关。B细胞对ICB反应的作用机制尚不清楚。其他浸润肿瘤微环境的天然免疫细胞，如NK细胞、中性粒细胞和树突状细胞会进一步影响抗肿瘤免疫应答。肿瘤相关树突状细胞的活性在很大程度上取决于树突状细胞的亚型。肿瘤微环境往往指示DCs的表型不成熟，无法通过抗原提呈有效激活T细胞，并通过扩大Tregs进一步促进免疫抑制微环境。 2.1.4 肿瘤微环境：代谢状态 肿瘤微环境的代谢状态会通过多种机制影响肿瘤免疫情况。例如，缺氧肿瘤的肿瘤细胞和DCs具有MHC I表达水平降低的特征。T细胞和肿瘤浸润NK细胞同样表现出线粒体生物发生失调。 2.1.5 肿瘤微环境：微生物组分 肿瘤内微生物同样对抗肿瘤免疫反应和ICB反应具有重要影响（图2）。已有研究表明在大量的肿瘤类型中存在大量的微生物，黑色素瘤，卵巢癌和胶质母细胞瘤等肿瘤中微生物位于癌细胞或肿瘤相关免疫细胞中。此外，这些微生物可能具有肿瘤特异性。瘤内微生物可能会影响肿瘤的发生，发展，侵袭和转移。胰腺癌的长期生存与肿瘤微生物组α多样性的增加以及肿瘤内微生物组特征有关。此外，瘤内微生物还可会影响肿瘤免疫微环境，肿瘤相关微生物与免疫细胞浸润减少有关。在接受免疫治疗的黑色素瘤患者队列中，应答者和非应答者的肿瘤微生物群组成存在差异。 2.1.6 宿主系统因素 已有研究表明，宿主的免疫系统与免疫治疗反应具有重要影响。例如，HLA纯合会导致表达的抗原种类较少，在接受ICB治疗的患者中，HLA纯合与生存率降低有关。宿主的肠道微生物群落对抗肿瘤反应也具有重要影响。例如，抗生素对ICB治疗具有负相关，可能是抗生素会损害肠道微生物多样性。调控肠道微生物群落可能会影响全身免疫功能和抗肿瘤免疫反应。例如，高纤维饮食和运动与增加肠道微生物多样性和短链脂肪酸（SCFAs）富集有关，均与ICB治疗后的生存期较好有关。尽管肥胖与肿瘤发生和预后较差有关，然而肥胖与黑色素瘤和NSCLC等癌症患者对ICB治疗反应和生存期较好有关（图2）。  图2 影响抗肿瘤免疫和免疫治疗反应的因素2.2 宿主外因素 宿主外因素可能会影响癌症发生发展和对ICB治疗的反应。宿主外因素包括健康和疾病的所有非遗传决定因素，例如来自环境、饮食、行为和内源性的暴露。暴露包括患者的生活地方，工作的地方，吃的东西，使用的药物和化妆品，还包括慢性压力和抑郁/焦虑在内的社会心理因素。由于个体暴露量是一个持续多变的状态，其总体效应只能理解为暴露量在整个生命周期内的累积。在发育的关键时刻，如儿童早期，暴露可能特别重要。紫外线辐射和/或香烟暴露会增加TMB和继发性新抗原水平，可以分别解释在黑色素瘤和NSCLC中ICB相对较高的应答率。此外，在临床前模型中，慢性应激可能通过激活交感神经系统的b2受体信号通路来增强肿瘤生长，损害抗肿瘤免疫应答和ICB应答。其他与癌症相关的治疗(如化疗药物、抗血管生成药物和放疗)也可是暴露体的一部分。已有研究表明，这些疗法可以通过多种机制诱导剂量依赖的免疫调节效应。例如，低剂量的环磷酰胺和吉西他滨会减少Treg和髓样抑制细胞的数量，多种化疗药物会增加PD-L1的表达。总的来说，作者对于ICB治疗反应有关的因素包括宿主内因素和宿主外因素进行了全面阐述，表明了高度复杂的相互作用。尽管这些因素在ICB反应中的单独和联合意义并不清楚，但已有研究构建了一些模型可以预测肿瘤免疫和ICB反应。这些模型有助于指导未来的临床前和临床研究，并加强研究人员对ICB反应的决定因素的理解，并改善当前的诊断和治疗应用。 3.免疫治疗下的肿瘤进化 尽管肿瘤的遗传情况有助于形成抗肿瘤免疫，然而免疫微环境可能会影响肿瘤的遗传进化（图3）。早期未经治疗的癌症中存在的各种免疫逃避机制可能会通过新抗原和抗原表达影响肿瘤进化。此外，ICB治疗可改变肿瘤的进化。对nivolumab (PD-1抗体)治疗过程中肿瘤遗传特征的纵向评估显示，与同义突变相比，产生新抗原的突变减少了应答者的突变负荷。在ICB治疗过程中，肿瘤和免疫微环境的相互进化以及它们的共同进化不仅可以定义ICB的耐药机制，还可以用来制定预测治疗反应的策略。 图3 肿瘤进化和抗肿瘤免疫 4.影响ICB毒性的因素 人类免疫系统是一个复杂的系统，它能对病原体（或肿瘤）做出有效的反应并对非肿瘤及共生生物保持耐受性。ICBs治疗可能会导致自身耐受丧失和非肿瘤定向免疫活性从而导致irAEs（图4）。  图4 免疫检查点阻断的潜在毒性机制4.1 irAEs的特征 irAEs包括70多种不同的病理学特征，几乎影响所有器官系统，包括神经系统、泌尿生殖系统、胃肠系统、肺系统、心血管系统和皮肤系统。在超过90%的患者中观察到低级别，在20%至60%的患者中观察到更严重的irAEs。尽管与其他抗癌治疗(包括化疗和放疗)相关的毒性往往遵循一个可预测的时间过程，但irAEs的发病差异很大，有些在治疗后几天至几周开始，有些在几个月后开始，会受患者患病严重程度，时间，不同药物处理的影响。在所有病例中，irAEs的成功治疗依赖于病理的早期识别和通常由多学科专家团队协调的积极治疗方法。 4.2 irAEs的机制 目前，缺乏对irAEs发展机制的全面了解。早期的小鼠试验表明，敲除CTLA-4会使小鼠患严重的自身免疫性淋巴增生性疾病和PD-1基因突变。此外，个体irAEs可能会导致自身免疫性疾病，irAEs可能代表临床上无症状的自身免疫性疾病。然而，临床前模型中ICB治疗并不会导致自身免疫病理。此外，一些患有自身免疫性疾病的患者可以接受ICB治疗。因此，irAEs具有独特的病理学特征。异常的T细胞活性是irAEs发展的主要因素之一。肿瘤和正常组织中的共有抗原可能会导致T细胞激活（图4）。TCR分析表明，ICB诱导的结肠炎中发现的很大一部分细胞毒性效应细胞来自组织中的CD8+ T细胞。体液免疫系统和B细胞对引起irAEs也有一定的作用。外周B细胞的早期变化与毒性相关，25%的黑色素瘤患者在ICB治疗后出现新的自身抗体。然而，CTLA-4和PD-1并不仅仅在T细胞上表达，它们的活性可能会影响其他免疫细胞成分。靶向CTLA-4可能导致Treg细胞功能障碍或衰竭，PD-1也可在一些髓系细胞上表达，髓系腔室的变化可导致炎症细胞涌入各种遥远的组织/器官，并引发器官损伤。巨噬细胞也在ICB诱导的糖尿病中发挥重要作用。 4.3毒性和反应的相关性 有研究表明对ICB的反应和毒性之间存在相关性。用于计算白癜风、银屑病和特应性皮炎风险的多基因风险评分(PRS)可预测膀胱癌患者对ICB的反应。然而，目前尚不清楚用于irAEs的皮质类固醇是否会对抗肿瘤反应产生有害影响，效果可能取决于给药的时间和剂量。虽然一些研究表明没有影响，但在治疗开始时给予高剂量类固醇与生存率降低有关。 5.增强反应和消除毒性的方法 5.1 使用已知和新的诊断策略预测反应 5.1.1 遗传生物标志物 TMB，MSI和dMMR可以作为预测ICB反应的生物标志物。CTLA-4阻断的初步试验表明，TMB高的黑色素瘤患者的CTLA-4阻断的效果较好。此外，大肠癌和非大肠癌的dMMR患者的PD-1治疗效果较好，可以显著提高缓解率和无进展生存期。然而，并不是所有患者中都有TMB和ICB的相关性。 5.1.2 免疫生物标志物 l 肿瘤浸润淋巴细胞。在治疗前的肿瘤样本中，免疫标记物的表达水平是ICB反应的潜在预测生物标志物。在转移性黑色素瘤患者中，瘤内CD8+ T细胞较多可以准确预测抗PD-1治疗的反应。重要的是，该研究评估了肿瘤内T细胞的分布并证明治疗前侵袭性肿瘤内T细胞的丰度与ICB治疗反应较好有关，治疗后患者的肿瘤内T细胞丰度增加。早期治疗时TILs水平可以预测黑色素瘤患者对CTLA-4治疗的反应。 l 免疫检查点分子。抗PD-1和抗PD-L1抑制剂治疗的试验中，在治疗前肿瘤内PD-L1的表达水平与多种肿瘤的治疗反应具有显著相关性。然而，PD-L1表达水平与PD-L1治疗反应的相关性仅表现在肿瘤浸润免疫细胞上。 l 新兴策略。仅使用生物标志物无法满足ICB治疗患者的预后和预测。因此，鉴定新的标记物十分重要。对CTLA-4抑制剂治疗后PD-1阻断治疗的黑色素瘤患者的分析表明，T细胞相关标志物（CD4,CD3,CD8和FOXP3）及免疫检查点抑制剂与治疗反应具有较强的相关性。 5.2 促进反应和克服耐药性的治疗策略 5.2.1 表观遗传状态的调控 在低免疫原性和抗原呈递的肿瘤中，通过表观遗传调控来减轻对ICB的耐药性。使用DNA甲基转移酶抑制剂治疗已被证明可以逆转MHC I类的表观遗传抑制，这有助于抗原提呈、免疫原性和肿瘤免疫靶向。在临床前模型中，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂与DNA甲基转移酶抑制剂联合使用也导致抗肿瘤免疫应答增加。HDAC抑制剂作为单一药物对肿瘤免疫的影响尚不明确，其与ICB联合的临床疗效目前正在多个临床试验中进行评估。 5.2.2 信号调控 肿瘤信号的突出作用为ICB联合治疗提供了理论基础。PD-L1抗体和BRAF/MEK抑制剂联合治疗BRAF突变的黑色素瘤患者，可以显著提高无进展生存期。PI3K抑制剂和CDK4/6会增强对ICB治疗的反应。这些研究表明，靶向信号通路有望成为改善ICB反应的一种潜在策略。 5.2.3 细胞因子 细胞因子如IL-2和IL-12会增加创伤性淋巴细胞浸润和抗肿瘤免疫，然而这些治疗与毒性较强有关。 5.2.4 抗血管生成药物 一些临床试验已经评估了抗血管生成治疗联合ICB治疗的效果，并表明与单独ICB治疗相比，免疫细胞肿瘤浸润增加，免疫抑制特征患者的预后改善。目前，贝伐单抗联合PD-L1抗体已获FDA批准用于未接受既往全身治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者。 5.2.5 化疗和放疗 化疗和放疗治疗的免疫调节效应已经形成了提高对ICB反应的联合策略的基础，目前正在几个临床试验中进行评估。虽然这些研究大多处于初始安全性阶段，但在不能切除的NSCLC患者和TNBC患者接受抗PD- L1抗体化疗的患者的总生存期得到改善。 5.2.6 溶瘤病毒 溶瘤病毒通过多种不同的机制靶向并杀死肿瘤细胞。溶瘤病毒与ICB结合的策略可以增强治疗反应。Talimogene laherparepvec是一种基因修饰的溶瘤病毒，已被用于联合CTLA-4抗体治疗晚期不可切除的黑色素瘤并与应答率增加有关。 5.2.7 疫苗 疫苗可以作为增强抗肿瘤免疫应答的一种方法并且临床试验结果较好。最近的临床前研究表明，CD103 cDC1s联合CTLA-4阻断剂在骨肉瘤和黑色素瘤小鼠模型中诱导肿瘤消退的效果较好。此外，对疫苗与ICB联合试验的初步试验结果较好，然而需要进行随机临床试验来评估这种组合策略的效果。 5.2.8 其他策略 越来越多的证据表明，肠道和肿瘤微生物组、压力和饮食在肿瘤免疫和ICB反应中的作用。更好地理解这些因素的潜在机制，以及发现和彻底验证可行动的目标，是发展和成功应用这些新兴战略的先决条件。 5.3 消除ICB毒性的诊断和治疗策略 5.3.1 毒性的潜在生物标志物 虽然自身免疫性疾病的遗传决定因素很多，但irAEs的遗传易感性尚未明确。某些HLA类型与各种irAEs的发展有关。目前的研究集中在开发针对有风险的irAEs患者的多基因风险评分，并重点关注跨治疗和恶性肿瘤的大规模关联研究。肠道微生物群的失调也与反应和毒性有关;治疗前增加的拟杆菌门水平与多胺转运和B维生素生物合成相关的遗传途径的丰富度对接受ipilimumab治疗的转移性黑色素瘤患者免疫治疗相关结肠炎具有保护作用。外周血免疫特征的变化是另外一个生物标志物。循环T细胞的早期多样化与ICB反应和毒性有关。联合治疗后早期外周血中CD21-lo B细胞和浆细胞的增加也与irAEs有关。局部转移性黑色素瘤患者循环中IL-17水平升高，和接受CTLA-4抗体治疗的转移性黑色素瘤患者IL-6水平升高同样与irAEs相关。 5.3.2 消除毒性的潜在策略 目前正在开发治疗irAEs的独特策略，重点关注高剂量皮质类固醇。皮肤类疾病可通过局部类固醇或其他疾病特异性药物来治疗，尽早让皮肤科医生进行双镜检查和诊断十分重要。一些情况下，用于某些自身免疫性疾病的治疗已经成功地应用于irAEs。TNF抑制剂在治疗炎症性肠病和严重ICB诱导的结肠炎方面十分有效。粪便微生物也已经应用于治疗严重难治性ICB诱导的结肠炎患者。还可以通过现有的免疫治疗药物来限制靶点活性来预防irAEs，另一个非治疗性免疫方法是使用双特异性和三特异性抗体。基于T细胞的双特异性抗体“桥接”T细胞和肿瘤细胞可以促进T细胞激活。然而，这只是双特异性抗体中的一种。刺激OX40和CD137（TNF超家族共刺激受体），会导致T细胞活化、增殖和存活，然而靶向和抑制OX40和CD137的单克隆抗体单独导致疗效差和/或促进肝脏毒性。 结论： 深入了解癌症免疫治疗的机制并转化为治疗策略，可以使有限治疗方法的患者得以长期生存。然而，由于ICB的原发性和耐药性及毒性，受益于ICB治疗的患者数量较少。目前，已经重点开发治疗诊断方法来鉴定受益于ICB治疗的患者和增强ICB治疗反应和消除毒性。然而，是更多的患者受益于ICB治疗还需要更深入的了解潜在的耐药性和毒性机制。ICB反应的宿主内在因子包括肿瘤遗传学和肿瘤微环境的免疫和非免疫组分。然而，为充分阐明这些机制还需要深入了解微生物组，宿主系统因子及环境暴露体在内的各种因素在ICB反应和毒性中的作用。未来的研究需要了解这些因素的单独和联合作用，并促进新的诊断方法，预后方法和治疗方法的开发并改善癌症患者的生存情况。 |
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