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1958 年法国人Jean Dausset 确定了第一个人类白细胞抗原, 即HLA 。因此, 将它们称为主要组织相容性复合体。随着研究的深入, 人们发现MHC 启动特异性免疫应答, 控制免疫细胞间的相互作用, 与疾病的易感性相关。 HLA分子的功能 很早以前, 人类就有了移植的设想, 如远古埃及的狮身人面像, 就是最原始的移植雏形; 直到 1900年, Landsteiner发现了红细胞表面的血型抗原, 使异体间输血变得安全可行, 人类才向移植迈出了第一步。接着, 学者们开始探索如何跨越异体之间实质器官(组织)移植的障碍,在二次世界大战后, George Snell开始用congenic小鼠研究移植排斥现象, 研究发现了小鼠的 H-2基因位点, 并证实与基因排斥有关。 1958 年法国人Jean Dausset 确定了第一个人类白细胞抗原, 即HLA 。现已明确所有的脊椎动物都有类似的基因, 与移植排斥有关, 这些基因散布在不同的染色体上。其中, 某些基因在排斥中起主要作用, 它们往往在同一染色体上,基因座位紧密相连, 形成一个复合体。因此, 将它们称为主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)。由它们编码产生的抗原称为主要组织相容性抗原(major histocompatibility antigen , MHAS); H-2和HLA分别是小鼠和人类的主要组织相容性抗原。 MHC 的发现,为异体之间的器官移植提供了理论依据, 但是在自然界,并不存在异体间的组织和器官的交换与移植, MHC本来的意义何在呢？随着研究的深入, 人们发现MHC 启动特异性免疫应答, 控制免疫细胞间的相互作用, 与疾病的易感性相关。 Jean Dausset 1916 - Nobel Prize 1980 HLA分子的功能 Biological functions of MHC Molecules 1.参与对抗原的处理和提呈: MHC-I 类分子 :提呈内源性抗原, 如病毒或肿瘤抗原, 这些抗原都是在细胞内部合成的。完整的抗原在胞浆内部加工成为抗原片段, 再运输到内质网腔与新合成的 MHC-I分子的肽结合沟结合, 使之折叠形成一定的空间构型。接着β2m蛋白与之结合形成稳定的肽-MHC-I类分子复合体, 最后经内质网腔, 高尔基体转运到细胞表面, 并提呈给CD8+T 细胞。这种加工抗原的方式称为胞浆途径。 随着研究的深入,人们对抗原加工途径有了进一步的认识。研究发现胞浆内的完整抗原,可能先与蛋白体结合,再被降解为肽段。这种蛋白体也称为催化活性蛋白酶复合体,是一种巨大的胞内蛋白酶,约由 15 条肽链组成一个形似长筒状的复合物,每条多肽链的相对分子质量为20000-35000。此蛋白酶体是由MHC的LMP2和LMP7基因编码的。其完整抗原加工成为肽段后,并不具有信号肽的结构,无法进入内质网腔,必须由转运肽将其运输至内质网腔。转运肽由TAP1和TAP2基因编码,其基因也位于MHC-IIDNA 基因与DOB 基因之间，并处在蛋白酶体相关基因LMP2和LMP7的双侧。MHC-I与肽结合后,呈递于细胞表面,供CD8+T细胞识别。 MHC-II类分子: 提呈外源性抗原,如细菌和毒素蛋白等。由于MHC-II分子主要分布在抗原提呈细胞表面,所以,只有抗原提呈细胞才能呈递外源性抗原,活化CD4+T细胞。专职的抗原提呈细胞（APCs）通过胞吞或胞饮作用将外源性蛋白吞入胞体内,形成吞噬小体,后者再与胞浆中的溶酶体结合,形成内体。溶酶体的酶将完整抗原分解成为肽段。同时MHC-II类分子在内质网腔中合成,其肽结合部位被一个较短的肽段IP88/90占据以防止MHC-II与内质网中其他肽段结合。MHC-II分子通过高尔基体进入内体,与IP88/90 分离,与肽段结合,输送到细胞表面,供CD4+T细胞识别。 2.约束免疫细胞相互作用 : MHC限制性：是指具有相同MHC分子的免疫细胞才能有效地相互作用。 ① Mф细胞与Th细胞间相互作用受MHC-II类分子限制。 Th的CD4分子识别MHC-II类分子,TCR识别与MHC-II类分子结合的抗原多肽。 ②Tc与病毒感染的靶细胞间相互作用受MHC-I类抗原约束。 Tc细胞的TCR识别病毒抗原肽-MHC-I类分子,Tc的CD8分子识别I类分子,产生杀靶细胞效应。对带有相同病毒和不同类型I类抗原分子靶细胞,或I类抗原分子相同,但带有不同病毒抗原的靶细胞,则Tc细胞均不发挥杀伤作用。 3.辅助T细胞的活化: HLA分子是T细胞活化的重要辅助因子,HLA-I类分子与CD8+T细胞上的CD8结合、HLA-II类分子与CD4+T细胞上的CD4结合,辅助T细胞抗原受体（TCR）向T细胞传递活化信号,促进T细胞的活化。 4.参与T细胞分化过程: 胸腺上皮细胞表达的 MHC-I、-II类分子和胸腺中APC表面的MHC-自身抗原复合物,参与了胸腺细胞的阳性与阴性选择,使胸腺细胞分化发育成具有免疫功能的成熟T细胞,其中HLA-I与CD8+T细胞、HLA-II与CD4+T细胞的分化成熟有关。 5.参与对免疫应答的遗传控制: 体内控制免疫应答的基因称 Ir基因,一般认为其即是HLA基因。 6.在移植排斥反应中起作用: HLA是同种异体抗原,在进行同种异基因移植或输血时,它可在受者体内诱导产生相应的抗体和特异的Tc细胞,从而攻击移植物细胞而发生排斥反应。 （来源：医学免疫学 immunology.xjtu.edu.cn） HLA血型系统 人类白细胞抗原（英语：human leukocyte antigen，简称HLA）是人类的主要组织相容性复合体（MHC），位于6号染色体上（6p21.31），包括一系列紧密连锁的基因座，与人类的免疫系统功能密切相关。其中部分基因编码细胞表面抗原，成为每个人的细胞不可混淆的“特征”，是免疫系统区分本身和异体物质的基础。 HLA是人类白细胞抗原中最重要的一类。与红细胞血型相比，人们对白细胞抗原的了解较晚，人体第一个白细胞抗原Mac是1958年法国科学家J．多塞发现的。HLA是人体白细胞抗原的英文缩写，已发现HLA抗原有144种以上，这些抗原分为A、B、C、D、DR、DQ和DP7个系列，而且HLA在其他细胞表面上也存在。 HLA抗原是一种糖蛋白（含糖为9%），其分子结构与免疫球蛋白极相似。HLA分子由4条肽链组成（含2条轻链和2条重链），重链上连接2条糖链。HLA分子部分镶嵌在细胞膜的双脂层中，其插入膜的部分相当于免疫球蛋白IgG的Fc区段，轻链为β-微球蛋白。由于分子结构上的相似，故HLA与有保卫功能的免疫防御系统密切相关。 第一型人类白细胞抗原由一个跨越细胞膜的α链和一个连在这个链上的、细胞外的β2微球蛋白组成。整个分子由四个区组成，其中三个区位于α链上（α1-α3），β2微球蛋白组成第四个区。分子位于细胞外的部分（α1和α2）组成一个凹坑，肽可以粘在这个凹坑里。粘在这里的肽一般是在蛋白酶体里被拆除的蛋白质的残片。免疫细胞（比如CD8+-T细胞）可以检验这些被粘在细胞表面的肽来区分自身和外来的细胞。所有含有细胞核的身体内的细胞都有第一型人类白细胞抗原，这些分子又可以细分为HLA-A、HLA-B和HLA-C。 第二型人类白细胞抗原由一个α链和一个β链组成，两个链都穿过整个细胞膜。在细胞外这个分子有四个区（α1、α2、β1和β2），其中α1和β1组成一个凹坑。第二型人类白细胞抗原比第一型稍大些。只有吞噬性的细胞（比如吞噬细胞）的表面有第二型人类白细胞抗原。在巨噬过程中被溶酶体分解的蛋白质的肽被粘在第二型人类白细胞抗原的凹坑里。这个型的分子又可以下分为HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DN和HLA-DO。 与前两型不同的是第三型人类白细胞抗原是细胞间质中的分子，它参加不分别免疫。它可下分为HLA-C2、HLA-C4和HLA-Bf。 HLA和红细胞血型一样都受遗传规律的控制。决定HLA型的基因在第6对染色体上。每个人分别可从父母获得一套染色体，所以一个人可以同时查出A、B、C、D和DR5个系列中的5～10种白细胞型，因此表现出来的各种白细胞型有上亿种之多。在无血缘关系的人间找出HLA相同的两个是很困难的。在进行移植手术时人类白细胞抗原决定组织相容性。贡献者和接受者的人类白细胞抗原越相似，排异反应就越小。而只有同卵双胞胎或者克隆(Clone，复制)的人类白细胞抗原是完全一样的。此外许多疾病与一定的人类白细胞抗原相关联，因此它们对于一定疾病的可能性有关。 HLA与MHC之间是什么关系 人体所有细胞膜上都有一种叫做主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的分子标志，这是一种特异的糖蛋白。这种组织相容性复合体在胚胎发育中产生，所有的身体细胞上都存在。而器官移植中讲述到HLA，它们的关系如何？ 一、关于主要组织相容性复合体（MHC） 主要组织相容性复合体（MHC），是引起急性排斥反应的同种异型抗原称为主要组织相容性复合体，在排斥反应中最重要。分布在人体所有有核细胞的表面。包括多个系统，组成复杂的抗原系统。 MHC基因是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。 所有有核细胞的表面都表达MHC-I类分子，分布及其广泛，MHC-II类分子主要表达在APC表面。由于MHC的高度多态性，除非同卵双生，否则很难有MHC完全一致的个体，也就是说，个体之间的差异很大。 不同种类哺乳动物MHC基因编码产物的名称各异。小鼠的MHC称为H-2复合体。人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体。编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。 二、关于人类白细胞抗原（HLA） HLA指的是人的MHC，由于最先在白细胞上发现故称人类白细胞抗原。这两个名词通常混用。 人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，简称HLA）是人类的主要组织相容性复合体（MHC），HLA抗原是一种糖蛋白，其分子结构与免疫球蛋白极相似。HLA分子由4条肽链组成（含2条轻链和2条重链），重链上连接2条糖链。 在进行器官移植时，这些HLA抗原对受者来说就是抗原，受者机体就会针对这些抗原发生免疫应答，产生抗体和致敏淋巴细胞，从而发生移植排斥反应。 （来源： 王甫荣的新浪博客 2014-02-17 ） |
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