中药凝胶贴膏剂基质组成、制备工艺、质量控制、发展现状与前景

经皮给药系统（transdermal therapeutic system，TTS）是指经皮肤给药而起到局部或全身治疗作用的控释制剂。TTS的突出优势表现在可避免肝脏的首关效应及药物在胃肠道的降解，减少对胃肠的刺激；可维持稳态的血药浓度，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副作用；可发挥长效作用，延长给药间隔，减少给药次数，方便患者的使用[1-2]。

中药凝胶贴膏（原凝胶膏剂或巴布膏剂）系指中药原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂[3]。中药凝胶贴膏作为TTS的重要组成部分，除了具备TTS的优势外，与传统的黑膏剂、橡胶膏剂相比，采用水溶性高分子材料作为基质具有保湿性能好、与皮肤的相容性好、透气且可反复贴敷等优势，越来越受到科研工作者的重视[4]。

在中医药理论的指导下，中药凝胶贴膏在继承了传统中药膏剂的基础上，充分结合现代凝胶膏剂的制备工艺和质量要求，为中医外治的理论研究和中药资源的二次开发提供了新的方向。本文从中药凝胶贴膏的发展现状、基质辅料、制备工艺、质量控制等方面进行综述。

1  中药凝胶贴膏剂的发展现状

自20世纪80年代发展至今中药凝胶贴剂得到快速发展，被《中国药典》2000年版首次收录并以巴布膏剂命名，做了相应的质量规定。《中国药典》2010年版将巴布膏剂改名为凝胶膏剂，并对凝胶膏剂的生产和贮藏条件做了相关规定，且规定了相应的检查指标，如应对凝胶膏剂进行含膏量、赋型性、黏附性、微生物限度的检查，为凝胶膏剂的质量控制提供了法定依据。《中国药典》2015年版将其重新定义为凝胶贴膏，归为贴膏剂项下。原国家食品药品监督管理总局（CFDA）公布的目前已上市中药品种有9个，包括消炎镇痛巴布膏、祛风骨痛巴布膏、复方紫荆消伤巴布膏、骨友灵巴布膏、蟾酥镇痛凝胶膏、蟾乌凝胶膏、关节镇痛巴布膏、戟生止痛膏、少林风湿跌打凝胶膏，临床中主要外用于软组织损伤、风湿痹痛、关节炎等病症。关于中药凝胶膏剂的专利申请和新药研究不断增加，涉及到心血管、皮肤、呼吸、循环等多个系统疾病的药物，通过查阅中国知网近5年的关于中药凝胶膏剂的研究文献并进行总结，部分研究实例见表1。中药凝胶贴膏剂在迅速发展的同时，也存在着诸多问题：首先中药成分复杂且多以复方为主，用药量大，膏体载药量受到限制；基质配比不合理，产品质量不稳定，易出现脱膏、漏膏等现象，与皮肤的追随性差；质量评价体系不完善，质量评价的技术水平低，缺乏统一规范的质量标准；生产设备和技术相对落后，极大限制了中药凝胶贴膏剂的产业化、规模化发展[5-7]。

2  中药凝胶贴剂的基质组成

中药凝胶贴剂由背衬层、膏体层和保护层组成，其中膏体层是凝胶贴剂的关键，是药物的储库，决定着凝胶贴剂质量的优劣。膏体层的基质可分为非交联型和交联型基质，交联型基质已成为研究的重点[24]。交联型基质组成复杂，基质的处方设计对膏体整体的黏附性、流动性、透皮吸收、保湿性等性能起着关键作用。

2.1  交联骨架

基质中的骨架材料一方面产生黏性，使膏体可以贴敷于皮肤表面，另一方面支撑膏体内部分子形成网状立体结构，使膏体产生足够的内聚力和弹性及一定的强度。常用的亲水性凝胶骨架包括合成及半合成和天然高分子聚合物。合成及半合成的高分子聚合物包括：聚丙烯酸钠、聚维酮、聚乙烯醇、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素等；常用的天然高分子聚合物包括明胶、阿拉伯胶、西黄芪胶、白及胶、海藻酸盐、琼脂等[5,25]。

聚丙烯酸钠、卡波姆、明胶等高分子聚合物在基质的制备过程中，通过加入交联剂及交联调节剂，高价金属离子与交联骨架螯合，产生交联固化反应，交联调节剂则可以调节交联固化的反应时间和程度，高分子聚合物的线型分子链彼此键合，形成交联网状结构。常用的交联剂主要是一些高价的金属离子，以铝盐较为常用，包括有甘氨酸铝、甘羟铝、氯化铝、氢氧化铝等；常用的交联调节剂包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙二胺四乙酸（EDTA）等[26]。

2.2  填充剂

填充剂一方面对膏体的成型起着重要作用，另一方面对膏体的黏附性及内聚力产生影响，可改善水溶性高分子材料因吸水膨胀而产生的过黏现象。常用的填充剂有高岭土、微粉硅胶、皂土、白陶土、二氧化钛、碳酸钙、氧化锌及二氧化钛、药物细粉等[27-28]。

2.3  保湿剂

亲水凝胶型骨架的含水量较大，保湿剂的加入可延缓基质的失水，促进皮肤的水合作用，同时保湿剂对基质的赋型性、黏附性以及药物的释放产生影响。常用的保湿剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等，2种保湿剂复合体系的保湿效果更佳[28-29]。

2.4  促透剂

由于皮肤角质层的屏障限速作用，导致多数药物透皮速率慢、透过量低。加入适量的透皮吸收促进剂，通过可逆性改变皮肤结构并降低药物经过皮肤时所受阻力，使药物达到局部治疗或全身吸收的目的。促透剂分为天然和合成的两大类，天然的促透剂主要为中药挥发油类，包括萜类及内酯类等，如薄荷脑、龙脑、桉油及其他挥发性提取物等；合成促透剂主要有月桂氮酮（azone）、二甲基亚砜（DMSO）、丙二醇、冰片、二甲基亚酰胺、有机酸及酯类、酞胺类等[30]。DMSO由于有较强的毒性和皮肤刺激性目前已少用，月桂氮酮是目前公认的一种较好的透皮吸收促进剂[4]。

现多采用多元体系，使用2种以上促透剂，一方面可以减少促透剂的用量，另一方面联合使用可以达到更好的透皮吸收效果。楼步青等[31]采用体外透皮实验，以增渗倍数（enhancement ratio，ER）为指标，考察氮酮、油酸、丙二醇单一或混合应用时对双黄巴布剂中所含盐酸小檗碱体外经皮渗透的促进作用，确定氮酮-丙二醇-油酸的比例为3∶5∶1，结果表明使用三元体系，可克服单元体系增渗不足和对膏体产生的不良影响。

3  制备工艺

中药凝胶贴剂外观上应色泽均匀、无气泡及颗粒感，无脱膏、漏膏及皮肤残留现象，应具备有良好的黏附性、保湿性及优良的透皮吸收效果。凝胶贴剂的制备工艺与上述性质密切相关，深入探究中药凝胶贴剂的基质工艺，制定合理的中工艺路线成为研究的重点[32]。

3.1  基质配比研究

中药凝胶贴剂的基质研究围绕着交联骨架、保湿剂、填充剂、交联剂等的配比展开，采用合理的实验设计方法和评价指标对基质进行综合评价，优选基质配比方案。目前多采用正交试验设计、均匀试验设计或效应面优化法等方法来优选基质配方。评价指标包括有初黏力、持黏力、剥离强度及综合感官等。薛彩红等[33]采用L9(34) 的正交试验设计，以外观、剥离强度、基质残留、皮肤黏附性及反复揭贴性为指标，重点考察聚乙丙烯酸钠-压敏胶、羧甲基纤维素钠-明胶、甘羟铝、甘油的用量，最终确定以上处方配比为0.5∶1.0∶0.4∶0.1∶0.3∶3.0，制得的壮药六味巴布剂具有良好的赋型性，无皮肤残留。张洪兵等[17]采用星点设计-效应面优化法，以初黏力和外观（膏体性状、残留性、皮肤追随性）为综合评价指标，对实验数据采用归一化法，以归一值（OD）对各因素进行多元线性、非线性回归分析，最终确定NP-700、卡波姆940、甘羟铝、微粉硅胶、甘油的配比为5.34∶0.63∶0.20∶6.00∶30.00时，制得的复方止痛巴布剂基质黏力适宜，无残留，膏体性状良好。李智勇等[34]采用均匀设计法U17(1716) 优选癌痛巴布剂的基质配方，以初黏力、剥离强度和外观综合得分为优选指标，得到的最佳基质配比为聚丙烯酸钠-明胶-高岭土-甘羟铝-蓖麻油-甘油-聚乙烯醇6.46∶6.00∶4.10∶0.08∶0.10∶56.00∶0.05，制备的巴布剂外观光滑、黏度适宜，具有良好的延展性。

3.2  成型工艺研究

3.2.1  药物因素 多数中药以提取物浸膏的形式加入到基质处方中，提取物成分复杂多样。如药物酸碱性对基质的pH值产生影响，进而影响到贴剂的黏附性；药物的解离情况同样对成型产生影响，当中药的提取物中存在游离离子时，游离离子进入高分子聚合物的网状结构中，改变膏体交联固化的时间和程度，最终影响膏体的各项性能[35]。因此需对中药提取物的化学性质进行考察，通过合理地添加辅料的方式减少药物对制剂成型的影响。

3.2.2  膏体因素 膏体对制剂成型的影响主要体现在2个方面：一是膏体的含水量，作为亲水凝胶型骨架，凝胶贴剂中的水分比重较大，通常在40%～60%[36]，高分子聚合物材料通过水溶胀、溶解产生黏性，但过高或者过低的含水量都会产生不良影响。二是膏体的载药量，含药量过高给制剂成型造成困难，药量过低，则无法达到临床疗效。李琳等[37]研究不同载药量的灯盏花素巴布剂对经皮吸收的影响，采用微渗析技术考察其在体经皮促渗情况，结果显示载药量为1.5%、1.0%、0.5%时，灯盏花素的在体累积透过量分别为8.32、6.53、6.38 μg/cm2，进一步确定了巴布剂的载药量。

3.2.3  工艺因素 在膏体制备过程中，制备工艺条件对成型的影响集中体现在：①物料添加顺序，基质组成中涉及到交联骨架、填充剂、交联剂等辅料，有合成或半合成的高分子聚合物，亦有各种无机物和其他物料，其理化性质的不同需要合理的添加顺序，否则直接影响膏体的成型固化[38-39]。白才堂等[40]考察不同物料的3种添加方式，最终确定先将高分子凝胶相与加入药物和保湿剂的水相充分混合均匀作为混合相，再将加有交联剂的水相缓慢滴加到混合相中，可制得富有弹性和光泽的膏体。②混合搅拌的程度，在各物料混合搅拌过程中，搅拌的时间和速度对膏体影响较大，时间过短，各物料混合不均匀；时间过长亦或是速度过快，会使膏体产生大量气泡，在搅拌过程中高分子基质的分子链断裂，而使膏体的黏性降低[41-42]。③炼合及干燥温度，炼合及温度过高会使膏体的黏性降低，需根据具体的基质组成，选择最为适宜的炼合温度。刘林等[43]通过正交试验设计，以持黏力、外观等综合评分为指标，重点考察炼合温度、炼合时间和搅拌速度对β-细辛醚巴布剂制备工艺的影响，最终确定最佳制备工艺为载药量为8.7%，搅拌转速500 r/min，炼和温度45 ℃，炼和时间15 min，制得外观光泽、黏力适中的巴布剂。

3.3  成型工艺新技术的应用

由于中药成分的复杂性，为进一步适应凝胶贴剂的制剂要求，解决制备过程中的实际问题，越来越多的制剂新技术、新工艺被用于中药凝胶贴剂的制备。

3.3.1  固体分散体技术  固体分散体应用于中药凝胶贴剂的制备，可提高药物的分散度，有利于药物的溶出和吸收，进而提高药物的经皮渗透量。林以宁等[44]利用载体联用技术，将黄芩苷分别制备成固体分散物、磷脂复合物、磷脂复合物的固体分散体，采用改良Franz扩散装置，测定此3种巴布剂的透皮吸收特征，磷脂复合物的固体分散体、固体分散物、磷脂复合物和黄芩苷原型药物的透皮速率分别为135.26、100.22、76.10、49.31 μg/(cm2·h)，结果表明磷脂复合物的固体分散体的透皮速率最高，有效的提高了黄芩苷药物的透皮吸收。

3.3.2  微乳技术 微乳技术将水相、油相通过乳化剂制备成胶体分散体系，有利于脂溶性药物更好地与亲水基质混合，同时可提高皮肤透过率。张广唱等[18]为提高吴茱萸提取物中脂溶性成分的透过率，使药物与基质更好的混合，制备了吴茱萸水包油微乳巴布剂，确定微乳处方为吴茱萸提取物-肉豆蔻酸异丙酯-丙二醇-聚山梨酯80-氢化蓖麻油-水0.3∶0.6∶3.6∶3.6∶3.6∶18，制备水包油微乳巴布剂中吴茱萸碱和吴茱萸次碱的体外24 h透皮累积渗透量为普通巴布剂的1.86、1.40倍。

3.3.3  包合技术 中药挥发油成分一方面发挥着药理活性作用，在一定程度上可促进药物的经皮吸收，但大量挥发油的存在会给凝胶贴的制备造成困难。包合技术应用于中药凝胶贴剂的制备可改善挥发油在制剂中的稳定性[45]。陈红梅[46]通过利用β-环糊精包合技术，将清凉活化巴布剂中挥发油成分进行包合，有利于挥发性成分在水溶性基质中的分散，提高了制剂稳定性。

3.3.4  超微粉碎技术  凝胶贴剂中一部分中药以原药的药粉入药，药物经细胞级粉碎后，可得到更小的粒径和更大的比表面积，能够使药物有效成分快速释放出来，同时以超微细粉入药，药物与基质混合的相容性更好[47]。李跃辉等[48]采用超微粉碎工艺，将蒲黄粉碎为粒径37 μm（D90）、11 μm（D50），制备肿痛消超微巴布剂，采用Franz扩散池，测定异鼠李素-3-O-新橙皮苷的透皮速率，并与普通肿痛消巴布剂比较，两者的透皮速率分别为3.038 2和2.796 7 μg/(cm2?h)，累积渗透量与透皮速率均优于普通肿痛消巴布剂，结果表明超微粉碎技术可有效提高药物的溶出和透皮吸收。张伟等[49]对比川芎超微细粉巴布剂和普通细粉巴布剂中阿魏酸在离体兔皮中的释药速率，实验结果表明超微细粉巴布剂4 h内阿魏酸累积透皮释放率可达42.57%；20 h达到58.26%，比普通细粉样品巴布剂的累积透皮释放率高出近15%。

4  质量控制研究

《中国药典》2015年版对凝胶贴剂的外观、含膏量、赋形性、黏附力、耐热性等常规项进行了规定。中药凝胶贴剂中的中药成分复杂，对膏体各项性能影响较大，其中主要体现在对膏体黏附性的影响。于此同时，中药成分的释放和透皮吸收问题以及有毒中药对皮肤的刺激性问题都需要深入探讨和研究。因此建立客观、科学、全面和统一的质量标准，完善能够体现中药凝胶贴剂制剂要求的质量规范具有重大意义。

4.1  黏附性研究

药典对黏附力的质量评价包括膏体的初黏力、持黏力以及剥离强度3个方面，并未对仪器的参数类型、背衬材料以及质量标准做出规定。大量研究者通过仪器评价和感官评价相结合的方式对膏体性能进行评价，然而常规仪器评价不能反映膏体内在流变学参数，感官评价虽具有一定的实际意义，但同时也存在客观性不强，个体间差异较大等问题，不能全面真实地反映凝胶贴剂的内在质量。

对于交联型水凝胶贴剂的基质，通过测定其流变学参数，可以客观真实地反应膏体内在交联情况，为基质的黏附性评价提供参考依据。王剑等[50]在筛选基质填充剂处方时，通过旋转流变仪测定不同填充剂基质配方的流变学性质，包括测定复数模量（G*）、弹性模量（G′）和黏性模量（G″）流变学参数，结果表明不同填充剂随着质量分数的增加，G′和G″均增加，其中微粉硅胶的影响最大，其质量分数由1%增加到5%时，G′和G″分别增加了99%和130%，G′和G″的改变影响了基质的弹黏性。顾圣莹等[51]研究建立了巴布剂流变参数和基质黏性的趋向关系，得出巴布剂初黏力与低频条件下的相位角δ（ω＝0.1 rad/s）呈负相关，剥离强度与G′100/G′0.1值呈负相关，膏体的内聚力与蠕变柔量（Jc）呈负相关，δ0.1值为24°～26°、G′100/G′0.1值为5～7、Jc值为0.1左右时，膏体的黏性适宜。吴伟等[52]则从高分子热力学的性能阐述了玻璃化转变温度（Tg）对基质交联固化的影响，膏体出现过硬或烂膏等现象，均与高分子材料的Tg密切相关，应时刻关注膏体整体Tg与各辅料的Tg及相对分子质量分布指数、生产工艺等因素的关系，为研究基质性能及制备工艺提供了新的思路。

4.2  透皮吸收研究

活性物质从基质释放，透皮吸收是药物发挥局部或全身治疗作用的关键，也是保证产品质量重点把控的内容。体外离体透皮实验研究中，药物的理化性质、接受液和动物皮肤的种类、评价指标的选择都会对透皮实验结果产生影响。

中药成分以单体入药和以浸膏入药时，药物的释放过程和透皮吸收行为有所不同。邓亚利等[53]对比了青藤碱、雷公藤甲素单体组成的复方巴布和两者提取物浸膏的药物释放和透皮行为，通过测定体外释放度，表明青藤碱、雷公藤甲素的体外释放符合Higuchi方程，青藤碱、雷公藤甲素以单体入药和以浸膏入药，在相同基质中的释药速率（J）基本相同；通过Franze扩散池法测定体外透皮吸收情况，各参数分别按零级、一级与Higuchi动力学方程进行线性回归，拟合符合零级动力学过程，单体入药的青藤碱、雷公藤甲素透皮速率均稍大于浸膏入药。

中药凝胶贴剂的组方往往庞大复杂，指标成分众多，选择合适的体外透皮评价指标对质量控制的意义重大。吴笑如等[54]采用立式Franz扩散池，通过酸性染料比色法和HPLC法分别测定伤湿止痛巴布剂中总生物碱和阿托品、硫酸士的宁的经皮累积透过量（Q），将Q对时间（t）进行回归，结果表明以总生物碱为指标和以阿托品、士的宁为指标的体外透皮结果，二者符合零级动力学过程，均能较好地反映贴剂的透皮吸收过程。

体外透皮实验研究中，接收液（渗透介质）的种类、离体动物皮肤的选择会对实验结果造成不同影响。孙媛等[55]采用改良Franz扩散池法，分别以65%乙醇溶液、生理氯化钠溶液、2%十二烷基硫酸钠溶液、2%聚山梨酯80溶液、30%乙醇溶液作为接收溶液，考察昆明雌鼠、雄鼠以及SD大鼠的离体皮肤，来确定肿痛巴布剂体外透皮实验的渗透介质和皮肤种类，通过薄层色谱法定性表明，采用30%乙醇溶液为接收液和雄性小鼠皮肤药物透皮后响应最好。

4.3  皮肤刺激性研究

凝胶贴剂的用药部位在皮肤，药物贴敷后对皮肤产生的刺激性及毒性，需进一步的论证和控制。评价毒性药物的用药安全性以及小儿用药的特殊性，对中药凝胶贴剂的产品质量控制和临床用药安全具有重要的指导意义。丰伟等[56]考察马钱子巴布剂中毒性药物马钱子对皮肤的刺激性，采用一次给药和多次给药进行皮肤刺激实验，以新西兰白兔为模型，实验结果表明单次给药不论完整皮肤还是破损皮肤，均未出现刺激红斑、水肿或其刺激现象，多次给药用于破损皮肤时出现微红斑，应尽量避免用于破损皮肤；以豚鼠为模型观察皮肤致敏性，结果表明马钱子巴布剂并未产生过敏反应。王京霞等[57]通过新西兰兔多次给药的皮肤刺激性实验，验证小儿止泻巴布剂对新西兰兔完整皮肤无刺激性，对破损皮肤有轻度刺激性，为小儿止泻巴布剂的临床安全应用提供了参考。

5  发展前景

中药凝胶贴剂与传统的黑膏剂、橡胶膏剂相比具有明显的剂型优势，亲水凝胶骨架材料与皮肤相容性更好，载药量大，可反复贴敷。随着现代医药工业的发展和高分子材料的广泛应用和不断改进，中药凝胶贴剂的制备技术也在不断提升和发展，将超临界萃取技术、包合技术、固体分散、微乳化技术等逐步用于解决中药凝胶制剂中存在的载药量、稳定性、透皮吸收等问题。同时，新的质控技术也在不断地应用于中药凝胶贴剂的质量评价中，如近红外化学成像技术应用于膏体均匀性的评价[58]；60Co-γ射线灭菌应用于凝胶贴中热敏物质的灭菌[59]；微透析在透皮吸收研究中的应用[60]，这些新的技术方法为保障中药凝胶贴剂的质量安全提供了技术支撑。随着中药经皮给药制剂以及中药品种二次开发的快速发展，中药凝胶贴剂必将迎来新的发展机遇，取得新的技术突破和发展。

参考文献（略）

来  源：韩  霜，冯松浩，马旭伟，许  浚，陈常青. 中药凝胶贴膏剂的研究进展及在产品开发中的应用 [J]. 中草药, 2018, 49(21):5197-5204.

来源：中草药杂志社