【原】二连击！两大国产创新药美国上市受阻，国产药想出海该怎么办？

找药宝典 2022-05-05 发布于上海

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今年注定是不太平的一年……五一小长假期间不仅迎来了新冠疫情的大面积爆发，FDA也带来了两则噩耗：拒绝和黄医药索凡替尼的上市申请，需补做MRCT；君实PD-1特瑞普利单抗美国上市延期。

除了君实的特瑞普利单抗，到目前为止，已有 4 款国产 PD-1 的 BLA 申请获得美国 FDA 受理。一个是信达生物的信迪利单抗，在美国人群中的疗效方面未能获得 FDA 的认可；其次是正大天晴/康方生物的派安普利单抗以及百济神州的替雷利珠单抗，均未公布审评结果。

能够顺利出海固然能够为药企带来巨大的利益，但如果不通过，不仅会影响到港股医药股的市场情绪，也会影响到其他国内创新药的出海策略。之后国产药的出海策略该做出如何调整？“多中心”研究是否必要？“头对头”试验是否无法避免？如果是这样，需要投入的时间和成本都很巨大，而且比不比得过还要看效果。出海之路，道长且阻。

FDA拒绝索凡替尼上市申请

5月2日，和黄医药宣布，美国食品药品监督管理局（简称「FDA」或「美国当局」）已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回覆函。

FDA 认为当前基于两项成功的中国 III 期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。该完整回覆函中表明，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。这与前不久信达生物（01801.HK）的信迪利单抗闯关FDA的情形相似。信迪利单抗用于申请上市的ORIENT-11研究只做了中国人群，FDA方面专家质疑是否适用于美国患者。FDA同样建议信达生物补充额外的临床试验，以证明信迪利单抗在美国人群和美国医疗实践中的适用性。

索凡替尼（亦称为HMPL-012）是一种新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）来抑制血管生成，索凡替尼也可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过抑制CSF-1R可调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。

两项在中国晚期胰腺和非胰腺神经内分泌瘤患者中开展的随机双盲的 III 期研究（即 SANET-ep 和 SANET-p 研究）中，分别纳入了胰腺NET和非胰腺NET的中国患者。在SANET-ep研究中，索凡替尼证明了其在非胰腺NET的抗血管生成治疗过程中对于患者的明显获益。与安慰剂组的中位无进展生存期（PFS） 3.8个月相比，索凡替尼治疗组患者的中位PFS达到了9.2个月，提升了2.4倍，客观缓解率（ORR）为10.3%，63%的非胰腺NET患者实现肿瘤缩小，并在所有亚组中均观察到了索凡替尼的治疗疗效。

SANET-p研究结果证明，在意向性治疗（ITT）人群中，索凡替尼中位PFS为10.9个月，高于安慰剂组的3.7个月。索凡替尼将患者疾病进展或死亡风险降低了51％，同时具有可控的安全性。此外，无论Ki-67（一种肿瘤增殖标志物）表达水平或基线CgA（一种神经内分泌标志物）水平如何，索凡替尼均显示出获益。

君实PD-1 美国上市延期

5 月 2 日，君实生物发布公告宣布收到美国 FDA 关于 PD-1 单抗特瑞普利单抗作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信（CRL）。

回复信要求君实进行一项质控流程变更，并提到待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻，具体现场核查时间将另行通知。君实表示，需要进行的质控流程变更较容易完成，计划与 FDA 直接会面，并预计于 2022 年仲夏之前重新提交该 BLA。

君实生物的特瑞普利单抗是中国首个批准上市的以PD-1为靶点的国产单抗药物，且美国尚无肿瘤免疫疗法获批用于鼻咽癌的治疗，特瑞普利单抗治疗鼻咽癌适应症的BLA符合“未被满足的临床需求”。因此对于特瑞普利单抗针对鼻咽癌的海外上市申请，业内普遍比较看好，认为该药有望成为首款在美国上市的国产 PD-1。

特瑞普利单抗在海外的上市申请基于 POLARIS-02 研究和 JUPITER-02 研究，POLARIS-02 研究是一项多中心、开放标签、II 期关键注册临床研究。其结果显示，在ITT人群中（N=190）,客观缓解率（ORR）为20.5%，中位缓解持续时间（DOR）为12.8个月，中位总生存期（OS）为17.4个月。

JUPITER-02 研究（NCT03581786）是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的 III 期关键注册临床研究。纳入患者均为亚洲患者。结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组PFS显著延长，中位PFS长达11.7个月，较单纯化疗组8.0个月延长3.7个月，疾病进展风险显著降低48%（HR = 0.52；95% CI: 0.36 ~ 0.74；双侧 P = 0.0003）。另外观察到显著改善的指标包括特瑞普利单抗联合化疗组获得的客观缓解率（ORR）达 77.4％，较安慰剂联合化疗组提高了 11%（P = 0.0335）。