靶向及免疫治疗在肝细胞癌辅助和新辅助治疗中的应用

普外空间 2022-05-09 21:18

作者：王行雁, 修典荣

文章来源：国际外科学杂志, 2022, 49(4)

摘 要

肝癌的治疗东西方指南间存在明显差异，晚期肝癌的治疗依然是个重大挑战。随着肝癌药物治疗的进展，靶向和免疫治疗逐渐从临床试验走向临床实践，我们已经进入了靶向联合免疫治疗的时代，为进一步推动辅助治疗、新辅助治疗和转化治疗提供了基础。肝细胞癌术后有着极高的复发率，目前尚无有效的术后辅助治疗方案用于减少术后复发，随着临床试验的推进，结合复发风险预测模型，选择性地进行术后辅助治疗是未来的发展方向。对于新辅助治疗，目前最亟待统一的是标准问题，肝门淋巴结转移是值得关注的临床问题。通过进一步的基础和临床研究，对肝细胞癌进行精准化和个体化的靶向及免疫治疗是未来的发展方向。

肝细胞癌是影响我国人民群众健康的重大疾病，2020年我国新发病例37万，占全世界新发病例的40%[1,2]。受限于肿瘤可切除性、肝脏基础病变和患者的全身状况，很多患者在诊断时并不能够接受手术或消融治疗，由于缺少有效的系统性治疗，肝细胞癌的治疗缺少突破性进展。2007年，索拉非尼被批准用于晚期患者，从而拉开了靶向治疗的序幕，但是后续其他靶向药物的研发并不顺利。

随着仑伐替尼在2017年获批作为一线治疗药物，后续又有新的靶向药物，如瑞戈非尼、雷莫芦单抗等，作为二线治疗药物；2017年和2018年纳武单抗、帕博丽珠单抗分别获批用于二线治疗，越来越多的临床研究开始关注靶向联合免疫治疗。随着贝伐单抗联合阿替丽珠单抗获批一线方案，肝细胞癌的治疗正式进入了靶向及免疫治疗的时代。靶向及免疫治疗为肝细胞癌的治疗提供了新的手段，为推进肝细胞癌的辅助治疗和新辅助治疗提供了基础[3]。

1　肝细胞癌治疗的现状

目前，对于肝细胞癌的治疗主要是基于中国肝细胞癌分期(China liver cancer staging, CNLC)和巴塞罗那分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)。对于早期患者，CNLC-Ⅰa期、Ⅰb期和部分Ⅱa期适合于手术切除、局部治疗(射频消融或微波消融)和肝移植。对于这部分达到根治性治疗的早期患者，其中位生存期可超过5年。我国大多数肝细胞癌患者在初次诊断时已属于中晚期(CNLC-Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期)，这部分患者治疗效果欠佳，其中位生存期约为2年，是目前肝细胞癌治疗的重要挑战[4]。对于这部分患者是否应该进行手术治疗，东西方一直存在争议。

欧洲肝病学会指南中，中晚期患者(BCLC-B期和C期)应首选局部治疗和全身系统治疗，手术已不是第一选择[5]；CNLC中Ⅱa期手术仍然是主要的治疗方式，部分Ⅱb期和Ⅲa期患者仍然可以选择手术。东西方国家在治疗方式选择上的不同，既有肿瘤学的考量，也有社会经济的原因。鉴于之前系统性治疗效果较差，选择性地对部分中晚期肝细胞癌患者进行手术切除是一种某种程度上可接受的方案。然而即便经过严格筛选，这部分患者在接受手术之后，很多患者面临着术后早期复发的风险，难以有效改善预后。

随着靶向、免疫和介入治疗的进步，肝细胞癌的非手术治疗已经取得了长足的发展，特别是对中晚期肝细胞癌患者。在肝细胞癌的系统性治疗中，目前一线方案为索拉非尼、仑伐替尼及阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案，免疫检查点抑制剂(Immune chekpoint inhibitor, ICI)作为二线方案。靶向药物和ICI单药的客观有效率一般多在15%~20%，靶向联合ICI通常会取得更好的效果，靶向及免疫治疗联合的客观有效率能够达到40%，中位生存期能够达到20个月左右[4]。

随着相关临床试验的完成，更多的靶向及免疫联合方案可能进入一线。靶向药物或ICI联合介入治疗，往往能够取得满意的治疗效果。如果说之前对于中晚期肝细胞癌患者进行手术治疗是"无奈之举"，那么今天再对这类患者选择治疗方案时应该更加慎重，避免"能切除，不获益"的情况，特别是不必要的围手术期死亡和可预计的术后早期复发。

2　靶向及免疫治疗在辅助治疗中的应用

肝细胞癌患者手术切除后具有较高的复发率，文献报道手术切除后5年复发率可高达70%[6]，虽然对这部分复发的患者还可以进行再次手术切除或其他局部治疗，但这种术后高复发率一直在推动我们不断尝试有效的术后辅助治疗。

2.1　肝细胞癌辅助治疗的现状

肝细胞癌特殊的生物学行为，使得其复发机制和辅助治疗的选择不同于其他实体肿瘤。一般认为肝细胞癌的复发不仅仅是因为切除不足，更多的是术前无法检查到的预先存在的微小病灶或术中导致的肿瘤播散。肝细胞癌的复发通常分为两个阶段或模式，即早期肝内转移和晚期新发肿瘤[7]。早期复发一般认为与肿瘤的肝内播散有关，多和肿瘤更加恶性的生物学表现有关，如病理上的脉管内癌栓、卫星结节等。晚期复发一般发生在手术切除2年以后，晚期复发多与肝脏基础疾病有关，如肝硬化、病毒性肝炎等。基于独特的复发机制，肝细胞癌辅助治疗的目标也不同于其他实体肿瘤(如胃癌、卵巢癌等)。传统辅助治疗的目的是进一步去除残留的显微镜下疾病，而肝细胞癌的辅助治疗除了要去除残余肿瘤外，还要预防或减少晚期复发或新发肿瘤。因此，肝细胞癌的辅助治疗必须针对早期和晚期两种复发模式，包括抗病毒治疗、经导管动脉化疗栓塞术、放疗和系统性治疗等。

到目前为止，在根治性肝切除或消融术后的辅助治疗中，还没有一种系统性治疗被证明是有益的[8]。在STORM研究中，索拉非尼作为辅助治疗，经过中位时间12.5个月的治疗后，索拉非尼并未显著降低复发率，试验中还出现了4例索拉非尼相关死亡[9]。由于缺乏高质量证据，东西方指南对辅助治疗的推荐也不同。欧洲肝病学会不推荐辅助治疗[5]，而部分亚太指南对在特定患者中进行辅助治疗持积极态度，如：单个病灶>5 cm、微血管侵犯(Microscopic vascular invasion, MVI)、多发病灶[6]。

笔者单位对于肝细胞癌合并MVI、甲胎蛋白下降不满意、多发病灶的患者考虑术后使用靶向药物进行辅助治疗。随着免疫治疗在肝细胞癌中的应用越来越多，针对ICI在辅助治疗领域开展了多项临床研究，如CheckMate 9DX、KEYNOTE-937、IMbrave050、EMERALD-2[8]。虽然STORM研究并未取得阳性结果，但是随着更多的药物进入临床使用，相信后续会有新的临床试验用于研究靶向及免疫治疗在辅助治疗中的作用。

2.2　肝细胞癌辅助治疗的研究方向

随着影像学的发展和肝细胞癌研究的深入，辅助治疗面临着新的挑战。肝脏核磁的广泛使用和肝脏特异性对比剂增强核磁的推广，极大地提高了小病灶的检出率，带来了更准确的术前分期，使得部分存在肝内播散的患者避免了不必要的手术切除，也在一定程度上减少了术后早期复发。由于乙型肝炎病毒疫苗的普遍接种和抗病毒药物的使用，肝细胞癌的病因也在变化。同时，随着对脂肪性肝病研究的深入，从非酒精性脂肪性肝炎到非酒精性脂肪性肝病，再到2020年提出的代谢相关性脂肪肝，肝细胞癌的病因中脂肪性肝病越来越得到了重视[10,11]。对于这类患者，传统的抗病毒治疗显然并不能减少晚期复发，这就要求我们制定针对脂肪性肝病的辅助治疗策略，减少术后复发。

肝细胞癌由于其特殊的生物学行为特点，TNM分期并不能很好地评估预后、指导辅助治疗，因此需要更细化、更准确的临床、病理和分子生物学指标，用于指导辅助治疗。MVI是目前广泛关注的术后早期肿瘤复发和低生存率的重要指标[12,13]，基于MVI的危险分层，可能对于评估预后、指导辅助治疗有重要意义。目前关于MVI的研究主要集中于MVI的数目，也有研究表明将MVI分为门脉内MVI和静脉内MVI对于预后更有指导意义[14]，这些MVI的相关研究为我们设计更有针对性的辅助治疗临床试验提供了基础。

3　靶向及免疫治疗在新辅助治疗中的应用

相较于辅助治疗，新辅助和转化治疗是更具争议性的话题。虽然肝细胞癌的新辅助或转化治疗并不是一个新问题，但是长久以来由于缺少有效药物，系统性治疗在肝细胞癌新辅助治疗中应用较少。目前没有充分的证据支持在手术或局部治疗前使用系统性治疗作为新辅助或转化治疗。既往新辅助或转化治疗主要采用介入治疗或放疗，取得了不错的肿瘤学效果。在靶向及免疫治疗时代，系统性治疗应该在肝细胞癌的新辅助和转化治疗中发挥越来越重要的作用。

3.1　肝细胞癌新辅助治疗的困局

对于新辅助和转化治疗，当前最大的困局是解决标准问题，也就是"什么样的患者需要新辅助或转化治疗"。肝细胞癌不可切除的原因可分为两类，一类是外科学上的不可切除，包括患者全身情况不能耐受手术或消融治疗、肝功能不能耐受、肝脏储备功能不足等；另一类是肿瘤学上的不可切除，虽然手术或消融能够完整去除肿瘤，但不能改善预后。而对于肿瘤学的不可切除，一直缺少统一标准。

肝细胞癌转化治疗中国专家共识(2021版)将"肝内病灶属于外科学可切除的Ⅱb、Ⅲa期肝细胞癌(即肿瘤范围较局限)，或外科学不可切除的Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期肝细胞癌(主要是残余肝体积不足，或者切缘不够)"定义为"潜在可切除"，建议对这部分患者进行以靶向及免疫治疗为基础结合其他治疗手段的新辅助或转化治疗[4]。将伴有肝脏大血管侵犯或肝外转移的肝细胞癌(CNLC-Ⅲa和Ⅲb期及BCLC-C期)定义为晚期肝细胞癌，推荐对这部分患者进行以靶向及免疫治疗为基础的转化治疗[2]。对于等待肝移植的肝细胞癌患者进行基于ICI的新辅助或转化治疗时，可能会增加移植后急性排斥的风险，因此对于这部分患者进行免疫治疗时要更加慎重。

新辅助治疗另外一个困局是，只有部分患者能通过靶向及免疫治疗获益，不幸的是，我们缺乏可靠的能预测治疗效果的指标[15]。考虑到靶向及免疫治疗有限的客观有效率，更加限制了靶向及免疫治疗在新辅助或转化治疗中的应用。CheckMate-040和459研究中，免疫治疗的获益和肝细胞癌病因、PD-1表达无关，而其他可能的预测指标也不够准确，包括肿瘤免疫微环境和肿瘤突变负荷[16,17,18]。对于药物效果的预测，我们需要更多的研究，特别是获取肝细胞癌组织进行研究。虽然肝细胞癌是少数可以临床诊断的恶性肿瘤，但是更多地获取组织标本，进行肿瘤免疫微环境、基因测序等基础研究，结合影像组学研究和包括甲胎蛋白在内的临床指标相结合，从而进一步研究可能的预测指标，进一步实现靶向及免疫治疗的精准化和个体化。

3.2　肝细胞癌新辅助治疗的研究方向

目前，关于肝细胞癌的新辅助治疗正在进行多项临床试验，如NIVOLEP试验、CaboNivo试验、PLENTY202001试验[8]。这些临床试验中关于"新辅助"的标准各不相同，在部分试验中，入组标准包括大血管侵犯或双肝分布的肿瘤。目前新辅助和转化治疗还缺少统一的标准，应基于更多的标准如Milan标准、"up-to-seven"标准、Bolondi分期设计临床试验，提出更加准确的标准。肝外侵犯是转化治疗比较公认的适应证，肝门淋巴结转移则是一个容易被忽略的问题。肝细胞癌中淋巴结转移虽然较其他上皮来源的恶性肿瘤发病率低，但是部分文献报道晚期肝细胞癌中近10%的患者会合并淋巴结转移[19]。基于笔者单位的经验，这部分患者较其他肝外转移更可能通过转化治疗获益，因此有必要针对这部分患者设计相应的临床试验。

虽然新辅助或转化治疗能否改善总体生存期仍然有争议，目前正在进行的临床试验也主要以新辅助治疗后的安全性和可切除性作为主要终点，距离减少早期复发和提高生存率的最终目的尚有一段很长的路，但是随着临床试验的推进和临床经验的增加，相信靶向及免疫治疗时代肝细胞癌的新辅助和转化治疗一定会取得突破。

4　从结肠癌肝转移、胰腺癌到肝细胞肝癌

在二十一世纪过去的两个十年里，新辅助和转化治疗在结肠癌肝转移和胰腺癌中的应用分别成为了研究热点，我们有理由相信在二十一世纪第三个十年里，肝细胞癌的新辅助和转化治疗将成为新的研究热点。由于恶性程度介于结直肠肝转移和胰腺癌之间，肝细胞癌的新辅助和转化治疗应该充分借鉴结肠癌肝转移和胰腺癌的经验。

在结肠癌肝转移中，临床风险评分是重要的临床决策工具[20]，在肝细胞癌中迫切需要类似的评分标准。在肝细胞癌的系统性治疗中，不论是靶向药物还是ICI，其客观有效率都远低于结肠癌肝转移中的一线化疗方案，考虑到肝细胞癌更高的恶性程度，因此我们需要更加严格的评分标准，既能将预后差、需要新辅助的患者选择出来，又能避免新辅助治疗期间严重影响肿瘤可切除性的进展。未来应充分研究以下可能影响肿瘤复发和生存的因素：(1)肿瘤的形态学特点和生长方式；(2)采用影像组学对肿瘤预后进行分析；(3)结合肿瘤数目、大小、标志物、肿瘤生长速度、大血管侵犯等建立评分系统。

在胰腺癌中，对于可切除胰腺癌患者进行新辅助治疗还存在争议，但进行新辅助治疗的一个出发点就是观察肿瘤的生物学行为，通过对肿瘤较大、CA19-9显著升高、可疑肝转移的患者进行新辅助治疗，避免术后早期复发，这一点同样适用于肝细胞癌。即便有着肝脏核磁技术的进步和术中超声造影剂的发展，现有的术前影像学检查对于小于1 cm的病灶定性存在困难，在肝硬化背景下对于小病灶的术中定位也比较复杂，因此对多灶性或者有可疑病灶的肝细胞癌进行新辅助治疗，对疑似病灶进行观察，可能是合理的选择。

5　小结

过去的5~10年，肝细胞癌在系统治疗方面取得了突破性进展，越来越多的药物逐渐从临床试验走向临床实践。在这样一个靶向联合免疫治疗的时代，将其应用于肝细胞癌的辅助和新辅助治疗是大势所趋，相信随着更多临床证据的积累，基于靶向和免疫治疗的肝细胞癌的辅助和新辅助治疗必定会取得突破。

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